mTOR是細(xì)胞生長(zhǎng)的指揮官。mTOR抑制劑雷帕霉素近十幾年里所表現(xiàn)出很好的抗衰老能力。
但是, 過(guò)低的mTOR活性將會(huì)引發(fā)造血系統(tǒng)衰老。
24個(gè)月大的老年小鼠在接受了為期兩周的低劑量雷帕霉素?cái)z入后（14ppm，即百萬(wàn)分之14的濃度）其體內(nèi)的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)開(kāi)始顯著降低，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）功能也被嚴(yán)重?cái)_亂。
圖1 雷帕霉素對(duì)老齡小鼠造血功能和 HSPC 活性產(chǎn)生不利影響
在攝入雷帕霉素后，小鼠的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均有顯著下降，造血干細(xì)胞與祖細(xì)胞（HSPCs）功能也受到了明顯的影響
造血系統(tǒng)被人為損傷后，攝入雷帕霉素的老年小鼠體內(nèi)的造血干細(xì)胞恢復(fù)速度大幅減慢，尤其是其中的造血干細(xì)胞。（衰老表征）
圖2: 雷帕霉素?fù)p害骨髓抑制性損傷后的造血恢復(fù)
多項(xiàng)指標(biāo)顯示小鼠在攝入雷帕霉素后，自身的造血干細(xì)胞（HSCs）功能受到了損傷
問(wèn)題的根源是骨髓內(nèi)皮細(xì)胞龕（BMEC niche）
雷帕霉素抑制骨髓內(nèi)皮細(xì)胞龕中的mTOR，間接的造成了造血干細(xì)胞的衰老。
mTOR-KO組年輕小鼠體內(nèi)造血干細(xì)胞的γH2AX灶點(diǎn)（foci），α-微管極性（α-Tubulin polarity）等衰老相關(guān)指標(biāo)均變至老年小鼠水平，干細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的改變傾向也與衰老的干細(xì)胞無(wú)異。
圖3. 幼齡小鼠內(nèi)皮細(xì)胞特異性 mTOR 缺失導(dǎo)致熱休克蛋白與衰老有關(guān)的改變
KO組年輕小鼠體內(nèi)造血干細(xì)胞的γH2AX灶點(diǎn)（foci），α-微管極性（α-Tubulin polarity）等衰老相關(guān)指標(biāo)均變至老年小鼠水平，干細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的改變傾向也與衰老的干細(xì)胞無(wú)異
利用RNAi技術(shù)分別干擾了內(nèi)皮細(xì)胞中mTORC1和mTORC2相關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)。兩條通路中任何一部分的擾亂都會(huì)造成年輕造血干細(xì)胞的迅速衰老。
這些結(jié)果共同說(shuō)明，內(nèi)皮細(xì)胞中mTOR信號(hào)的缺失會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的衰老。
圖4. 來(lái)自年輕 mTOR (ECKO)小鼠的造血干細(xì)胞顯示出類(lèi)似于老化造血干細(xì)胞的功能缺陷
降低mTOR活性會(huì)引發(fā)衰老，那么提升它的活性理論上也就有可能返老還童。
于是研究人員將衰老的造血干細(xì)胞移植進(jìn)了mTOR正常表達(dá)的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的功能得到了迅速的恢復(fù)。
參考文獻(xiàn)：https://sci-hub.se/10.1084/jem.20191212
衰老是一個(gè)緩慢的過(guò)程，如果把時(shí)間壓縮，衰老就是這樣的：
《藝術(shù)：手繪容顏衰老過(guò)程》
