作者簡介：黃卓山（1988-）,男,廣州人,碩士研究生,從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。
隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)是目前獲得證據(jù)、制定診療策略的主要依據(jù)之一,但是,隨機(jī)對照試驗(yàn)并不總能代表臨床實(shí)踐中的真實(shí)情況。真實(shí)世界研究是觀察性研究,通過“真實(shí)世界樣本”來反映真實(shí)世界總體。臨床試驗(yàn)關(guān)注效力研究,而真實(shí)世界研究則關(guān)注效果研究。真實(shí)世界研究需要使用多重傾向性評分來減少協(xié)變量在組間分布的不均衡性。近年來,真實(shí)世界研究正越來越多地應(yīng)用到臨床研究中,可將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來。臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究是承啟關(guān)系,前者的結(jié)果需要后者的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展,二者綜合考慮才是最佳選擇。
Randomized controlled trial （RCT） is so far considered as an important way to provide evidence to make up therapeutic strategy. However, sometimes it is limited to represent the authentic condition during clinical practice. Whereas, Real world study（RWS）, a kind of observational studies, is applied to present the real world population through analysis of “real world sample”. RCT pays more attention to efficacy trials. While RWS more concentrates on effectiveness trials. RWS requires giving propensity scores to decrease covariant malconformation among groups. In the past few years, RWS has been increasingly applied in clinical studies to integrate experience medicine with evidence-based medicine. Results of RCT need to be tested and expanded forward in real world study. Therefore, comprehensive evaluations by both RCT and RWS are supposed to be the best selection.
Symplicity HTN-1是首個(gè)腎交感神經(jīng)消融（renal sympathetic denervation, RSD）治療高血壓的臨床研究[1], 45例難治性高血壓患者接受了RSD治療, 結(jié)果顯示術(shù)后即刻與術(shù)前相比平均診室血壓降低, 術(shù)后1個(gè)月顯著降低。隨后, 該研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量至153例, 隨訪2年結(jié)果顯示, 患者血壓水平有明顯的下降[2]。最終3年的隨訪結(jié)果顯示[3], 術(shù)后12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月, 患者血壓分別降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。術(shù)后隨訪1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月時(shí), 分別有69%、81%、83%、85%、93%的患者收縮壓降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延遲起效。雖然該研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰劑效應(yīng)和觀察者偏倚, 因此提出需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床研究。
為解決HTN-1試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性, 2010年Symplicity HTN-2試驗(yàn)采用多中心、前瞻性、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)[4], 106例難治性高血壓患者按1∶ 1比例隨機(jī)分組, 一組接受導(dǎo)管消融術(shù)和常規(guī)降壓藥物治療, 另一組僅接受降壓藥物治療。6個(gè)月隨訪時(shí), 與基線血壓水平相比, 手術(shù)治療組血壓下降32/12 mmHg, 藥物治療組血壓無明顯改變, 兩組間平均血壓差為33/11 mmHg, 存在明顯差異。隨后, 該試驗(yàn)對照組中35例患者接受了RSD治療, 再隨訪6個(gè)月后平均收縮壓顯著下降（24 mmHg）[5]。此項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了以前的研究結(jié)果, 但也同樣有局限性。第一, 樣本量相對較小。第二, 隨訪時(shí)間有限。第三, 繼發(fā)性高血壓篩查有限, 患者用藥依從性不可控。第四, 以診室血壓作為主要觀察結(jié)果而非24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測易產(chǎn)生測量誤差和觀察者偏倚。第五, 頑固性高血壓定義和藥物治療不嚴(yán)格。第六, 患者不設(shè)盲故不能排除安慰劑效應(yīng)。
基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心試驗(yàn)于2011年開展[6]。該研究為單盲、隨機(jī)、對照研究, 入選530名難治性高血壓患者, 隨機(jī)分為RSD組和單純藥物治療組（按2∶ 1比例隨機(jī)分組）, 主要研究終點(diǎn)指標(biāo)為術(shù)后6個(gè)月患者診室收縮壓變化, 次要終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后6個(gè)月患者24小時(shí)血壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測的平均變化, 主要安全性終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后6個(gè)月內(nèi)主要不良事件發(fā)生率。該試驗(yàn)設(shè)有非常嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn), 排除首次動(dòng)態(tài)血壓評估平均收縮壓< 135 mmHg的患者, 同時(shí), 對臨床觀察人員設(shè)盲并應(yīng)用自動(dòng)血壓計(jì)監(jiān)測診室血壓。此外, 所有隨機(jī)進(jìn)入對照組的患者均需接受假手術(shù)治療。然而, 出乎意料的是, 試驗(yàn)沒有達(dá)到最初設(shè)定的主要終點(diǎn)。盡管沒有安全性方面的相關(guān)事件發(fā)生, 但受試者的收縮壓未曾持續(xù)性下降。
這是一個(gè)讓人意外的結(jié)果, 但底特律醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)博士Cindy Grines說：“ 我認(rèn)為這個(gè)研究結(jié)果并不能終結(jié)這種去腎神經(jīng)支配手術(shù)的開展。相反這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果可能僅僅是由于方法學(xué)的錯(cuò)誤所造成” 。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是目前公認(rèn)的治療性或預(yù)防性臨床研究方法的金標(biāo)準(zhǔn), 用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有50多年的歷史。RCT是將符合要求的研究對象分別分配到試驗(yàn)組和對照組, 在同一條件下, 同期按預(yù)期方案給予干預(yù)措施和觀察, 對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測定和評價(jià)。RCT的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)可以避免研究中可能存在的選擇性偏倚和測量性偏倚, 確保研究結(jié)果的真實(shí)性, 是獲得證據(jù)、制定診療策略的主要依據(jù)之一。RCT研究獲得的只是理想條件下或某一年齡段或疾病亞組人群干預(yù)措施的結(jié)果, 尚不能代表臨床實(shí)踐中的真實(shí)狀況。此外, RCT常涉及到醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題; 觀察時(shí)間很有限, 有時(shí)不可避免地出現(xiàn)過多的失訪、退出、沾染或干擾影響研究結(jié)果事件; 不能滿足不同危險(xiǎn)度個(gè)體的循證治療; 甚至某些疾病無法實(shí)施RCT（如手術(shù)治療與非手術(shù)治療比較）。
那么我們是否會(huì)有更好的選擇來進(jìn)行臨床研究呢?
真實(shí)世界研究（real world study, RWS）起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn), 是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更大受試人群）基礎(chǔ)上, 根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施, 開展長期評價(jià), 并注重有意義的結(jié)局治療, 以進(jìn)一步評價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性, 1993年Kaplan等[7]首次在論文中使用。其涵蓋的范圍較隨機(jī)對照試驗(yàn)更寬, 除治療性研究外, 還可用于診斷、預(yù)后、病因等方面的研究。
針對嚴(yán)格的解釋性RCT納入人群限制較多用藥條件控制嚴(yán)格, 使得研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性較高, 外部真實(shí)性卻較差, 研究結(jié)果的實(shí)際應(yīng)用推廣受限等問題, 國際上在實(shí)用性RCT的基礎(chǔ)上, 提出了真實(shí)世界研究的概念和方法, 通過“ 真實(shí)世界樣本” 來反映真實(shí)世界總體, 最初主要用于對藥物臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測, 就某藥物在現(xiàn)實(shí)臨床中監(jiān)測到的不良作用, 采用藥物流行病學(xué)分析方法, 辨別是否屬于該藥的不良反應(yīng); 其后逐步發(fā)展到上市藥物有效性和安全性再評價(jià)及臨床干預(yù)措施的評價(jià), 主要是在不限定臨床干預(yù)措施的情況下研究其效果。RCT從醫(yī)療者角度評估醫(yī)療手段的“ 效力” （efficacy）, 是確定醫(yī)療手段有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)方法。RWS在真實(shí)醫(yī)療過程中進(jìn)行觀察性臨床研究, 用于觀察藥物、新療法在廣泛真實(shí)醫(yī)療過程中的療效和不良反應(yīng), 是從患者角度評估醫(yī)療措施的“ 效果” （effectiveness）。需要注意的是, 效力并不等于效果。RCT關(guān)注效力研究（efficacy trials）, 即藥物與干預(yù)措施能否在理想、嚴(yán)格控制的環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的效果, 著重于內(nèi)部有效性, 不易普遍化; 選擇人群觀察時(shí)間短, 人群樣本小, 測量手段主要有中間終點(diǎn)如糖化血紅蛋白、肺功能-第一秒用力呼氣量、血壓等, 當(dāng)然如果隨訪時(shí)間較長也有硬終點(diǎn)如病死率等。RWS關(guān)注效果研究（effectiveness trials）, 即評價(jià)藥物在真實(shí)臨床環(huán)境下的治療效果, 重在外部有效性; 缺乏控制, 存在選擇性偏倚、觀察性偏倚等混雜因素, 需要有不同于RCT的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行校正, 測量手段有死亡率、無癥狀時(shí)間、患者生存質(zhì)量等[8, 9]。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)或真實(shí)世界研究覆蓋多種研究類型及數(shù)據(jù)資源, 包括患者注冊研究、已有的電子健康記錄、常規(guī)收集的服藥數(shù)據(jù)、患者原始數(shù)據(jù)、人群健康調(diào)查等, 數(shù)據(jù)來源廣泛。在多種數(shù)據(jù)類型中, 臨床終點(diǎn)指標(biāo)（如發(fā)病率、死亡率）、患者報(bào)告的終點(diǎn)事件、安全性數(shù)據(jù)、疾病進(jìn)展的自然病史均可直接供他國參考, 而處方類型、經(jīng)濟(jì)學(xué)模型數(shù)據(jù)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)則要分別結(jié)合當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)及政策、疾病及國家具體情況考慮, 治療路徑、使用資源、患者服務(wù)經(jīng)驗(yàn)則因各國具體國情不一無法參考。
在具體的設(shè)計(jì)和各自的局限性上, RCT和RWS有很大的差別（見表1）。由于RWS是觀察性研究, 研究對象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施可造成的選擇偏倚以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性, 需要進(jìn)行多重傾向性評分減少這些影響。傾向性評分的概念最早由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出[10], 其基本原理是用一個(gè)傾向指數(shù)表示多個(gè)協(xié)變量的影響, 根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行不同對比組間的匹配、分層或加權(quán), 即均衡對比組間協(xié)變量的分布, 最后在協(xié)變量分布均衡的層內(nèi)或者匹配組中估計(jì)處理效應(yīng)。在大樣本的情況下, 經(jīng)過傾向評分值調(diào)整的組間個(gè)體, 除了暴露因素和結(jié)局變量分布不同外, 其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比, 相當(dāng)于進(jìn)行了“ 事后隨機(jī)化” , 使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“ 接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)” 的效果[11]。
 | 表1 RCT與RWS設(shè)計(jì)的區(qū)別和局限性 |
雖然二者差別巨大, 但并不是對立關(guān)系, 而是互補(bǔ)與承啟關(guān)系。RCT是評價(jià)任何臨床干預(yù)措施的基礎(chǔ), 用于評價(jià)有效性和安全性, 沒有RCT, 任何外部有效性的結(jié)果都將受到質(zhì)疑。在RCT的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的治療指南, 新的臨床干預(yù)措施得以真正用于臨床, 但指南是一種推薦, 它告訴醫(yī)生哪些應(yīng)該做或可以做, 而不是哪些必須做, 指南不能替代臨床經(jīng)驗(yàn)。所以, 就需要RWS作為有效補(bǔ)充, RWS用于決定效應(yīng)性, 能夠用于決定臨床實(shí)踐中真實(shí)的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值, 使臨床研究的結(jié)論在RCT后回歸真實(shí)世界。
2012年, Chitnis 等用多重傾向性分析的方法比較幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）對心力衰竭患者死亡率的影響[12], 這是真實(shí)世界研究的一個(gè)例子。該研究納入了139 994例心力衰竭患者, 其中69.50%（97 293例）接受賴諾普利、21.79%（30 503例）接受福辛普利、8.41%（11 775例）接受卡托普利和0.30%（423例）接受依那普利的治療, 以卡托普利為參照, 比較不同ACEI治療的粗略死亡率。研究中共有47個(gè)基線危險(xiǎn)因素（協(xié)變量）, 在這些基線危險(xiǎn)因素中僅11項(xiàng)治療組間無差異, 36項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但是建立傾向性評分模型、經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化傾向性權(quán)重評估后, 絕大多數(shù)協(xié)變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 僅3項(xiàng)（腎衰竭、消化系統(tǒng)疾病、貧血和凝血異常）仍有差異, 傾向性評分后顯示各治療組間具有可比性（圖1）。最終研究結(jié)論顯示, 與卡托普利相比, 福辛普利和賴諾普利顯著降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn), 依那普利與卡托普利在此方面無顯著差異。該研究首次在現(xiàn)實(shí)世界人群證實(shí)了不同ACEI對于心力衰竭患者預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不同的影響, 對未來ACEI的治療及研究提供了新的參考思路, 可以使更多患者受益于更好ACEI的治療。同時(shí), 多重傾向性分析方法的應(yīng)用, 為現(xiàn)實(shí)世界治療數(shù)據(jù)分析提供了有效的方法和思路。
 | 圖1 傾向性評分柱狀圖 各組之間的重疊允許對治療和對照藥物的效應(yīng)進(jìn)行直接估計(jì), 體現(xiàn)了對所有觀測的背景特征差異的校正。各組間的重疊相當(dāng)大, 顯示各組之間具有可比性。 |
2011年, Petrella等在《臨床治療學(xué)》雜志發(fā)表血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB） 對比其它類降壓藥物真實(shí)世界研究回顧性分析[13], 回顧性分析納入17萬加拿大高血壓患者數(shù)據(jù), 堅(jiān)持使用降壓藥治療超過9個(gè)月, 旨在比較ARB對比非ARB治療方案的降壓療效, 主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)為血壓達(dá)標(biāo)率（目標(biāo)血壓值< 140/90 mmHg）。真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)顯示, 以ARB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案血壓達(dá)標(biāo)率更高, 其中, ARB/氫氯噻嗪聯(lián)合治療方案血壓達(dá)標(biāo)率較高。
2011年, Vegter等進(jìn)行ACEI和ARB的依從性、堅(jiān)持率及換藥模式的研究[14], 納入1999-2010年間的超過50 000例患者處方, 處方用藥包括ACEI：卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利; ARB：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦, 用藥模式包括：劑量、依從性、堅(jiān)持率、換藥。研究結(jié)果顯示, ACEI與ARB之間的依從性無差別; 治療3年后, ACEI與ARB之間的堅(jiān)持率無顯著差別; 福辛普利的依從性高于培哚普利, 且顯著高于依那普利; 福辛普利的堅(jiān)持率高于培哚普利。
通過以上的3個(gè)例子, 我們可以看到RWS的重要作用, 作為試驗(yàn)與實(shí)踐的兩個(gè)組成部分, RCT與RWS相互補(bǔ)充。高血壓領(lǐng)域“ 真實(shí)世界研究” 類文獻(xiàn)逐年遞增, 通過PubMed, 以hypertension + real-world為關(guān)鍵詞搜索高血壓領(lǐng)域在2003-2012年之間發(fā)表的實(shí)效研究相關(guān)文獻(xiàn)資料結(jié)果（圖2）表明, 真實(shí)世界研究正越來越多地應(yīng)用到臨床研究中。計(jì)算機(jī)技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為進(jìn)行科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。在大數(shù)據(jù)背景下, 可基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析, 來支持不同種類的業(yè)務(wù), 如醫(yī)療費(fèi)用及報(bào)銷、患者病史分析、歸檔影像分析、實(shí)時(shí)臨床數(shù)據(jù)分析, 并可應(yīng)用于遠(yuǎn)程會(huì)診, 無線移動(dòng)技術(shù)醫(yī)療信息采集、分析及共享, 以支持醫(yī)療協(xié)同、臨床決策支持和公共衛(wèi)生管理。過去的醫(yī)學(xué)模式是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué), 強(qiáng)調(diào)的是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與實(shí)踐, 隨著RCT的發(fā)展, 現(xiàn)在是循證醫(yī)學(xué)的年代, RWS則可將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來。
 | 圖2 2003-2012年高血壓領(lǐng)域發(fā)表的RWS相關(guān)文獻(xiàn)資料 |
毋庸置疑, 21世紀(jì)是循證醫(yī)學(xué)時(shí)代, 是數(shù)據(jù)引導(dǎo)策略的新紀(jì)元！這就意味著, 大樣本數(shù)據(jù)庫所能帶給我們的絕不僅僅是數(shù)字的堆砌, 其真正價(jià)值在于能幫助我們深入、全面和準(zhǔn)確地研究或解決重大臨床問題, 使結(jié)論更接近于“ 真實(shí)世界” , 進(jìn)而優(yōu)化或革新臨床實(shí)踐。RCT用于評價(jià)效力, 而RWS用于決定效果, 用于決定臨床實(shí)踐中真實(shí)的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值。RCT提供證據(jù), 薈萃分析確定證據(jù), RWS驗(yàn)證證據(jù), 臨床治療經(jīng)驗(yàn)個(gè)體化應(yīng)用證據(jù), 這一切源自臨床實(shí)踐, 回答臨床問題, 總結(jié)治療推薦, 回歸實(shí)踐檢驗(yàn)。RCT與RWS對同一個(gè)問題的論證是承啟關(guān)系, RCT結(jié)果需要RWS的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展, 二者綜合考慮才是最佳選擇。RWS是開展治療措施再評價(jià)研究的一種新思路, 可進(jìn)一步保障藥物的有效性和安全性。但是, 如何解決RWS中觀察者偏倚、成本高等問題, 仍然需要進(jìn)一步繼續(xù)完善。
The authors have declared that no competing interests exist.
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