重癥行者翻譯組
ARDS合并肺部感染
Charles?Edouard Luyt 翻譯 惠夏
Intensive Care Med
https://doi.org/10.1007/s00134-020-06292-z
摘要
肺部感染是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的主要合并癥之一。除了傳統(tǒng)的危險因素外，肺免疫防御和微生物群的失調(diào)可能在ARDS患者中發(fā)揮重要作用。俯臥位似乎并非肺部感染的高風險因素。雖然ARDS患者中呼吸機相關性肺炎（VAP）的相關細菌譜與非ARDS患者相似，但非典型病原體（曲霉菌，單純皰疹病毒，巨細胞病毒）也可能是導致ARDS患者感染的原因。給ARDS患者診斷肺部感染具有挑戰(zhàn)性，需要結合臨床資料、生物學及微生物指標綜合判斷?，F(xiàn)代工具（即分子生物學方法、元基因組測序等）在這種場景下的作用尚待評估?？股刂委煹奶魬?zhàn)之一是抗生素在肺部的分布。霧化靶向給藥的方法引人關注，但它在ARDS治療中的地位尚待探索。在最嚴重ARDS患者中，ECMO的使用與高感染率有關，并提出了幾個挑戰(zhàn)，其中診斷問題、藥代動力學/藥效動力學是首要解決的問題。預防肺部感染是ARDS治療中的關鍵問題，但對這些高?；颊呱袩o具體推薦措施，使用集束化方式加強預防措施似乎是目前最佳選項。
概述
ARDS是包含肺部炎癥、肺泡損傷、肺水腫等一系列病理生理改變的綜合征。無論肺部損傷的初始原因是什么，ARDS患者都容易發(fā)生繼發(fā)性肺部感染，即呼吸機相關性肺炎（VAP）。來自疾控中心的最新數(shù)據(jù)顯示，即便采取了預防措施，美國的VAP發(fā)生率并未下降。VAP合并ARDS是一個常見問題，影響到20%～40%的患者。這種高發(fā)生率不僅與傳統(tǒng)因素有關，如氣管內(nèi)插管、機械通氣持續(xù)時間引起的支氣管污染，也可能與局部（肺泡）和全身防御功能受損，以及其他特異性和非特異性因素有關。在本文中，我們將回顧與ARDS患者相關的具體問題，即特定的危險因素、診斷難點、非典型病原體、抗菌治療和預防感染問題。
病理生理學
免疫防御與呼吸系統(tǒng)微生物群
ARDS是危重病患者免疫狀態(tài)存在明顯矛盾的例證，表現(xiàn)為活化免疫細胞所介導的器官損傷，同時伴有抗菌防御功能受損。細胞功能受損已通過免疫系統(tǒng)固有免疫和適應性免疫應答兩方面得到證實，而且這種損傷是固定出現(xiàn)的，而非針對某一ARDS誘因存在特異性。這種矛盾的狀態(tài)即促炎和組織損傷分子所導致的免疫功能紊亂。
在肺和外周血中均發(fā)現(xiàn)了功能紊亂的免疫細胞。引人注意的是，原發(fā)炎癥治療后肺粘膜免疫缺陷延長，從而增加了全身炎癥后數(shù)周醫(yī)院獲得性肺炎和ARDS的易感性。在肺炎相關試驗中顯示，肺巨噬細胞和樹突狀細胞所證實的免疫功能長期抑制，增加了繼發(fā)性感染的易感性。同時觀察到免疫調(diào)節(jié)的調(diào)控T細胞（Treg）增多，它可能參與介導了受損的固有和適應性免疫功能。疑似VAP患者，包括ARDS患者，肺泡中性粒細胞吞噬功能受損，值得注意的是，這似乎是由不同介質(zhì)介導的，而非外周血的驅動功能障礙所致。雖然我們對介質(zhì)驅動功能障礙和驅動它們的細胞內(nèi)機制有了越來越多的了解，也存在多種可能的治療藥物，但目前還沒有得到確證的治療方法。
在炎癥過程中調(diào)節(jié)免疫，重要的一點是需要區(qū)別固有免疫細胞和適應性免疫細胞反應。在重癥患者中觀察到衰竭和凋亡似是淋巴細胞缺陷的核心問題，一些固有免疫細胞經(jīng)歷了表觀遺傳重編程等細胞重編程過程并使細胞代謝增加，這一現(xiàn)象即所謂的訓練免疫，導致在繼發(fā)性免疫應激時大量產(chǎn)生如IL-6、TNFα等炎癥因子。糖皮質(zhì)激素作為經(jīng)典的免疫抑制藥物，在炎癥反應后可觀察到該藥可阻擋免疫重編輯，因此對ICU收治的肺炎、ARDS等呼吸并發(fā)癥患者的易感性起到限制作用，并改善ARDS患者的預后。
復雜性肺部超級感染的部分原因來自于受損宿主與其肺部微生物群的相互作用。盡管肺菌群的豐富程度和多樣性遠低于研究更多的胃腸道菌群，但肺菌群的定義越來越明確，且在危重癥和ARDS中存在顯著改變。肺菌群在健康人群中粘膜免疫和呼吸功能方面的主要作用表明，它的改變可能參與了重癥患者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。事實上，在沒有明顯感染的情況下，機械通氣患者的肺菌群多樣性減少，而腸道菌群增加。
肺菌群的早期改變，特別是細菌負荷增加和生物膜形成，腸道相關細菌的富集和多樣性的喪失，與ARDS風險和危重病人機械通氣支持的持續(xù)時間有關。既往存在的生態(tài)失調(diào)，如吸煙導致的菌群失調(diào)，也可能影響到重大創(chuàng)傷后ARDS的發(fā)展。隨著細菌菌群的變化，經(jīng)?？沙霈F(xiàn)潛伏的皰疹病毒科再活化，如單純性皰疹病毒（HSV）和巨細胞病毒（CMV）。這一系列變化的驅動力尚未完全清楚，可能存在多種因素，可能的機制見圖1。更復雜的是，微生物本身也有可能導致進一步的免疫功能失調(diào)。因此，VAP不應被定義為一種由外源性病原體引起的新發(fā)感染，而應被定義為一種針對伴隨危重病的特定菌屬過度生長的非生物反應。針對優(yōu)勢菌種（通過培養(yǎng)經(jīng)常檢測到的菌種）適當?shù)目股刂委熢谀承┗颊咧写_實很重要，但也有加劇生態(tài)失調(diào)和進一步傷害患者的風險。有一點尚待證實，以恢復共生為目標進行干預，即增加細菌多樣性，是否能改善患者結局，而不僅僅是消除優(yōu)勢菌種。盡管在糞便移植治療艱難梭菌相關腹瀉的經(jīng)驗顯示細菌移植可能是有效的治療方法，但益生菌對胰腺炎的負面影響和最近“益生菌”引起感染的例子都敲響了警鐘。開發(fā)有效的呼吸生態(tài)失調(diào)治療方法尚需要特定工具來描述宿主外周、肺免疫細胞功能以及肺微生物群系。
高氧血癥是肺部感染的高危因素
高氧血癥在接受機械通氣的ARDS患者中很常見。LUNG SAFE研究的二次分析顯示2005例患者中有30%患者在治療第1天就存在高氧血癥，12%存在持續(xù)高氧。另有兩項RCT研究顯示避免高氧血癥可使患者獲益。而近期一項國際多中心研究證實重癥患者保守型氧療并未帶來好處。后續(xù)亞組研究甚至發(fā)現(xiàn)保守型氧療對膿毒癥患者可能存在危害。
氧中毒主要與活性氧（ROS）的形成有關，尤其是經(jīng)歷低氧血癥/氧合重建過程且長時間氧暴露。高濃度吸氧可導致去氮現(xiàn)象并抑制表面活性物質(zhì)生成，引起呼氣時肺泡塌陷和肺不張。吸收性肺不張可在純氧呼吸數(shù)分鐘后發(fā)生。對于機械通氣的患者，肺不張可嚴重損害咳嗽反射和分泌物清除，導致大量分泌物處于下呼吸道，使呼吸機相關性肺炎風險增加。長時間高氧血癥也會損害肺泡巨噬細胞遷移、吞噬細胞和殺滅細菌的能力，導致細菌清除減少。高氧血癥可提高小鼠肺炎模型銅綠假單胞菌的致死性。此外，氧氣還可引起肺部特異性毒性作用，稱為高氧性急性肺損傷（HALI）（圖2）。
早先的研究報道了高濃度氧與肺不張之間的聯(lián)系，但仍需進一步的研究去評估高氧與病死率或VAP之間的關聯(lián)。一項單中心隊列研究納入503個病例，其中128例（28%）存在VAP，多因素分析確定高氧血癥天數(shù)[OR=1.1, 95% CI:(1.04-1.2)每天，p=0.004]是VAP的獨立危險因素。但該研究為單中心回顧性研究，對于高氧的定義（每天至少有一次PaO2＞120mmHg）還有待討論。
近期HYPERS2S隨機對照研究中，低氧血癥中伴有肺不張的患者比例是正常血氧者的2倍（12% vs 6%，p=0.04）。高氧組和對照組相比VAP發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異（15% vs 14%，p=0.78）。不過VAP并非該研究的主要研究終點，研究中也沒有清楚定義ICU獲得性肺炎。因此需要進一步設計良好的研究以明確高氧血癥與VAP之間的關系。
俯臥位是肺部感染的危險因素之一
重度ARDS推薦實施俯臥位治療，也是該人群的常用療法。理論上支持俯臥位對VAP的發(fā)生具有有益影響，因為俯臥位可促進分泌物引流且改善肺不張。先前的人類和動物研究中均明確顯示肺不張和VAP之間的關系，且報道稱有效的分泌物引流可能減少VAP的發(fā)生。但另一方面，俯臥位可能增加微生物播散，增加污染分泌物的微量誤吸風險。
由于觀察性設計、納入患者少、混雜因素等方面的限制，對于俯臥位與VAP關系的研究結果應謹慎解讀。最近針對保護性肺通氣患者進行的5項研究，包括4項隨機對照研究和1項大型觀察性隊列研究。Mounier等人報道，在一個大型隊列(n=2409)研究中，采用俯臥位的低氧血癥患者與對照組相比，VAP發(fā)生率并沒有明顯降低[HR 1.64 (95% CI 0.7–3.8)]。一項隨機對照試驗報告，多發(fā)創(chuàng)傷患者采用間歇性俯臥位與對照組相比，VAP風險降低(p=0.048)。然而，對照組VAP的發(fā)生率高達89%，且納入患者較少(n=40)。另外3個隨機對照試驗未發(fā)現(xiàn)俯臥位與VAP之間存在明確相關性。然而，這些研究缺乏有效預防VAP措施的信息，如使用聲門下吸引或持續(xù)控制氣管套囊壓力，而且VAP并非其主要預后終點?？傊?，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持俯臥位和VAP之間的明確關系，盡管已證明它對嚴重ARDS患者的死亡率存在有益的影響。
診斷難題
ARDS患者肺部感染的診斷是一項有挑戰(zhàn)性的工作。ARDS患者中最主要的呼吸系統(tǒng)感染為肺炎，診斷需要滿足肺內(nèi)炎癥和感染性微生物存在等條件，最終形成組織病理學診斷?，F(xiàn)實中很少能獲取到機械通氣患者的肺組織用以診斷。全身性炎癥的臨床表現(xiàn)和胸部局部體征如捻發(fā)音和支氣管呼吸音通常為非特異性且不敏感。影像學可有效提供肺部滲出的證據(jù)，但作為金標準的CT檢查在很多患者無法實施，導致臨床醫(yī)生常依賴X線檢查和超聲。而且即使是CT有時也無法分辨肺部滲出性病灶為感染性或非感染性病因。單純靠臨床表現(xiàn)和影像學檢查可能會明顯高估肺炎發(fā)生率，從而導致過度使用抗生素且存在潛在危害。另一個重要的問題是，肺炎本身是ARDS最常見的誘因，常與ARDS的雙側影像學改變同時存在，這就產(chǎn)生了新的難題：“是新發(fā)病灶還是原有的肺部滲出惡化了？”而這一點也是臨床診斷VAP的必備條件。另一個難題是區(qū)別呼吸機相關性支氣管炎（VAT）和VAP。VAT定義為不累及肺實質(zhì)的下呼吸道感染（因此沒有新產(chǎn)生的或進行性加重的胸部X線浸潤影）。在ARDS患者中區(qū)分VAT和VAP仍然存在困難，因為胸片檢測新發(fā)浸潤的準確性較差。
從肺部獲取樣本行微生物培養(yǎng)對建立感染診斷至關重要。然而現(xiàn)實中取樣的時機和類別往往千差萬別。感染的鑒別常受到近端氣道定植菌的干擾，這種情況在ARDS患者氣管插管后短期內(nèi)時有發(fā)生。有必要區(qū)分定植（氣道內(nèi)存在高負載量細菌但未發(fā)生肺部感染）、無害現(xiàn)象和感染三種情形。相對于氣管內(nèi)吸痰，支氣管肺泡灌洗和保護性毛刷獲取的肺內(nèi)深部標本可降低假陽性率，觀察性研究顯示也可以安全地減少抗生素使用，但并沒有明確地改善患者結局。除了來自近端氣道定植菌的假陽性問題外，由于ARDS患者常常合并使用抗生素，由此還會增加假陰性培養(yǎng)結果的風險。這一點正越來越多地通過分子技術而非培養(yǎng)的方法來解決，但這種工具的應用也受到檢測所覆蓋到的微生物范圍的限制，另外對無關微生物的過度靈敏也可導致不恰當?shù)目股貞?。醫(yī)生們應當清楚認識到這一點，并謹慎地解釋檢測結果。目前觀察分子診斷對患者治療影響的前瞻性研究較少，需要等待幾個正在進行中的研究結果。下呼吸道的抗原檢測也有助于診斷，對細菌培養(yǎng)和PCR都無法完善診斷的曲霉菌尤其有用。PCR技術在曲霉和煙曲霉診斷中的價值前景廣闊，但在ARDS患者中仍有待評價。對于伴有雙側X線浸潤影的ARDS患者，還需要考慮有創(chuàng)性采樣的部位問題。雖然還沒有研究來明確解答這個問題，但觀察性研究顯示對于存在雙側浸潤影的病例，單側采樣已然足夠，且可降低肺泡灌洗量和減少支氣管鏡檢查時間，以避免相關風險。
所有感染綜合征中第二個問題是宿主反應，因此宿主生物標志物可以作為ARDS感染的診斷工具。炎癥的實驗室血液學特征如白細胞增多、中性粒細胞增多和C反應蛋白升高，不具有感染特異性，也可見于非細菌性病因的ARDS。肺炎的炎癥反應是高度區(qū)段化的，肺泡細胞因子和其他肺泡標志物對肺炎最具鑒別性（表1）。雖然肺泡細胞因子具有出色的檢測性能，但近期RCT顯示該檢測未能影響抗菌藥物的處方行為。這表明診斷難題不僅停留在技術水平，還取決于對檢測結果的行為反應。
外周血標志物的優(yōu)勢是樣本獲取方便，避免了支氣管鏡操作；然而，由于對感染診斷的敏感性和特異性低，它們常常無法區(qū)分肺炎和其他感染（表1）。
綜上所述，ARDS患者肺部感染的診斷具有挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有技術不夠完善，同時存在治療不當和過度的情況。綜合臨床、生物學和影像學評估，結合肺部微生物樣本，仍是目前的金標準（圖3）。分子診斷同時關注宿主和病原體，其進展提供了廣闊的前景，但對患者治療和預后的影響還有待于令人信服的證明。
ARDS患者院內(nèi)肺部感染的流行病學
機械通氣患者VAP最常見的細菌學病因包括腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌及不動桿菌屬。ARDS患者發(fā)生VAP相關的致病菌與非ARDS患者發(fā)生VAP的致病菌類似（圖4）。此外，接受體外膜肺氧合(ECMO)治療的ARDS患者也表現(xiàn)出同樣的病原體分類，以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為主。一個重要的特點是，不管VAP中看到的是哪種特異致病菌，在VAP和其他院內(nèi)感染中抗生素耐藥性都在增加。2017年,替加環(huán)素評估和監(jiān)測試驗報告了從2004年到2014年間歐洲抗生素敏感性的重要變化，發(fā)現(xiàn)發(fā)生率均有增加：ESBL陽性的大腸桿菌（從8.9%到16.9%），多耐藥的鮑曼不動桿菌復合體（從15.4%到48.5%）,ESBL陽性的肺炎克雷伯菌（從17.2%到23.7%）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）（從27.5%到28.9%）。關于現(xiàn)有抗生素對細菌耐藥的趨勢令人擔憂，其他研究者也發(fā)布了相類似的報道。最為憂慮的是越來越多地認識到，專用于治療VAP的新型抗生素也存在耐藥性。
先前抗生素暴露以及后續(xù)宿主氣道微生物生態(tài)失調(diào)可能是導致VAP細菌耐藥率增加的原因（圖5）。存在有創(chuàng)設備如氣管插管，以及抗生素使用促使病原體細菌定植，由于壓倒性的局部防御產(chǎn)生了一種中間地帶的呼吸道感染稱為呼吸機相關性支氣管炎（VAT）。與VAP相比，VAT代表了總體預后更好的一種宿主反應分類，但VAT仍可延長機械通氣時間和ICU住院時間。如果上述反應未行分類的話，就可能進展為VAP并可能出現(xiàn)包括ARDS在內(nèi)的其他器官衰竭。
ARDS患者院內(nèi)獲得性肺部感染目前和未來最大的擔憂之一來自新型病原體和微生物感染，這些病原體和微生物感染的治療選擇有限。隨著越來越多地治療高齡和免疫功能低下的ARDS患者，出現(xiàn)新病原體和泛耐藥微生物感染的可能性將增加。在ARDS中及早發(fā)現(xiàn)這些新出現(xiàn)的病原體至關重要。正如最近中東呼吸綜合征冠狀病毒、SARS-CoV-2和泛耐藥大腸桿菌在醫(yī)院暴發(fā)的情況所示，早期識別新病原體對于促進流行病學監(jiān)測、遏制病原體傳播和提供早期治療非常重要。未來，新一代宏基因組測序將有利于導致ARDS或使ARDS患者病程復雜化的新病原體進行更早、更有針對性的治療。這種技術將更早地識別病原體，并加速對合并ARDS的感染性和非感染性疾病的檢測和治療。
ARDS患者呼吸系統(tǒng)感染的非典型病因
盡管ARDS患者呼吸系統(tǒng)感染的大多數(shù)原因源自細菌，但ICU相關的免疫麻痹也可能引起罕見病原體感染。
雖然有報道稱侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）常發(fā)生于免疫功能低下的患者，但與ICU內(nèi)其他有創(chuàng)通氣的患者相比，下呼吸道曲霉菌定植與ARDS相關聯(lián)者更為常見。損傷的機制包括肺泡損傷(ARDS所致)和局部免疫反應失調(diào)，再加上膿毒癥誘導的免疫抑制、固有免疫和抗原呈遞損害，這些都是IPA在先前定植的患者中發(fā)生的原因。有報道稱合并感染流感是IPA的危險因素。Contou等報道了近10%的ARDS患者（50%為疑診或證實為IPA)下呼吸道中分離出曲霉菌。本研究的一個重要發(fā)現(xiàn)是從機械通氣啟動到第一個曲霉陽性樣本之間的中位數(shù)時間只有3天。此外，一項對ARDS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，10%的死亡患者有IPA表現(xiàn)。如果在具有免疫活性的患者中發(fā)現(xiàn)曲霉菌為致病因素，則建議篩查任何類型的免疫抑制（體液性、細胞性或兩者均有，以及補體等）。
病毒也可能是ARDS患者感染的原因。由于初始促炎反應所致的侵害，隨后引起免疫癱瘓，可引起ICU患者中潛伏的病毒如皰疹病毒重新激活。單純皰疹病毒和巨細胞病毒常常在ICU患者的肺部或血液中激活（高達50%，取決于病情復雜程度），它們的激活與發(fā)病率和死亡率相關。然而，這些激活的確切意義還存在爭議:這些病毒可能具有真正的致病性，可累及肺部，因此在其活化時觀察到的發(fā)病率/死亡率中起到直接作用；或者他們也可能僅是一段小插曲，病毒的重新激活只是病情嚴重或長時間停留于ICU的后續(xù)事件。至今尚未有確切答案，抗病毒治療的潛在收益具有爭議。對于單純皰疹病毒，最近的隨機對照研究顯示接受阿昔洛韋治療的患者并未減少呼吸機天數(shù)，但存在降低60天死亡率的趨勢（隨機化60天后阿昔洛韋組相比對照組的危害比為0.61，95%CI 0.37-0.99，p=0.047）。對于巨細胞病毒，近期有兩項RCT研究：第一項研究表明，與安慰劑相比，預防用纈更昔洛韋治療巨細胞病毒血清陽性患者與較低的巨細胞病毒再激活率相關，但并未改善結局；第二項研究顯示，與安慰劑相比，預防性更昔洛韋沒有降低第14天IL-6水平，但患者服用更昔洛韋有降低機械通氣持續(xù)時間的趨勢。除了潛在病毒外，近期發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒（鼻病毒、流感病毒、腺病毒……)與院內(nèi)感染有關，無論是否接受機械通氣。不過，與皰疹病毒一樣，它們對發(fā)病率/病死率的真正影響尚不清楚。
綜上所述，單純皰疹病毒和巨細胞病毒可在ARDS患者中引起病毒性疾病，呼吸系統(tǒng)病毒可導致院內(nèi)獲得性肺炎；但這些病毒感染對預后的真正影響尚未可知。
ECMO患者肺部感染的特殊性
靜脈-靜脈體外膜肺氧合（VV-ECMO）是目前難治性ARDS治療中的一部分。這些重癥患者發(fā)生ICU相關院內(nèi)感染的風險很高（例如VAP或血流感染），除了ECMO特異性感染外，還包括外周導管插入部位的局部感染。Bizzarro等報道，在一項大型國際登記的ECMO患者研究中，院內(nèi)感染發(fā)生率高達21%，其中肺部感染發(fā)生率最高。高感染率可能的原因有存在合并癥、疾病危重狀態(tài)、長時間的機械支持、機械通氣和ICU住院時間，以及體外循環(huán)導致的內(nèi)皮功能障礙、凝血級聯(lián)反應、促炎介質(zhì)釋放等所引起的免疫功能損害。Grasseli等人報道，92例接受ECMO（87%為VV-ECMO）治療的患者中32例發(fā)生VAP，但研究并沒有進一步將接受ECMO者肺部感染發(fā)生率與危重程度相同但未行ECMO者進行比較。220例接受VA-ECMO超過48小時患者，總ECMO日次達2942天，其中142名患者（64%）發(fā)生了222次院內(nèi)感染，相當于每1000ECMO日發(fā)生75.5例感染。VAP是主要的感染部位，120名患者在7±12天（中位數(shù)±標準差）后發(fā)生了163次感染。因此，VAP和耐藥微生物在該人群中十分常見。雖然兩者因果關系無法確定，但發(fā)現(xiàn)ECMO持續(xù)時間常與VAP的高發(fā)生率相關。誠然，ECMO運行時間較長可能是感染并發(fā)癥的直接后果，而不是危險因素。不過，發(fā)生VAP的ECMO患者，其機械通氣和ECMO支持時間持續(xù)更久、ICU總死亡率更高，這一點似乎已然清楚。同樣，免疫功能低下和高齡患者都被一致認為是ECMO感染相關的危險因素。ECMO患者診斷為肺部感染是存在困難的，因為他們本身就存在ECMO引起的全身炎癥反應表現(xiàn)，溫度可因膜肺熱交換器控制而不表現(xiàn)為發(fā)熱。此外，VV-ECMO時為了讓肺休息而常常使用的超保護性通氣，以及VA-ECMO時常見的肺水腫，均使胸部X線上的新發(fā)浸潤影難以解釋，而這一征象常用于判斷VAP。除了ECMO時肺部感染診斷困擾外，抗菌藥物的藥代動力學/藥效學(PK/PD)的變化也可導致本應恰當?shù)目咕委熝舆t，從而增加感染的負擔。ECMO引起的分布容積增加、潛在疾病的嚴重程度、以及肝腎功能受損引起的藥物清除障礙，均使抗生素和抗真菌治療的管理復雜化。在關于各種抗菌藥物ECMO時PK/PD的大型體內(nèi)研究結果出現(xiàn)之前，避免親脂藥物（更可能受ECMO膜阻隔）和治療藥物監(jiān)測是有必要的。
抗生素與肺
除菌血癥/真菌感染外，大多數(shù)感染發(fā)生在間質(zhì)或組織間隙，因此藥物的療效應與這些組織中的藥物濃度和作用有關。如果存在內(nèi)在的“載體機制”，或者化合物是小分子或親脂性的，藥物就會穿過人體細胞膜（從靜脈腔室進入組織腔室）。
雖然親水性抗生素可見于血管外肺水中，但對于肺組織滲透性而言，藥物的親脂性最為重要。大分子如萬古霉素、替考普蘭、氨基糖苷和粘菌素，靜脈給予時肺組織濃度較差（血管外肺水ELF/血漿濃度比<< 1）。β-內(nèi)酰胺酶類比其他疏水性抗生素更容易進入肺實質(zhì)。甘氨酰環(huán)素類（如替加環(huán)素）的ELF/血漿比在1左右。大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類、喹諾酮類、惡唑烷酮類、抗真菌類、抗病毒類等親脂類化合物靜脈給藥后肺組織濃度良好（ELF/血漿濃度比> 1）。惡唑烷酮類(利奈唑胺)、甘氨酰環(huán)素類(替加環(huán)素)和磺胺類(復方新諾明)可能是治療多耐藥病原菌的有效藥物；然而目前尚沒有這些藥物的ARDS特異性肺內(nèi)藥代動力學（PK，ELF/血漿濃度）。雖然新型抗生素（頭孢唑酮-他唑巴坦、美羅培南-法硼巴坦Vaborbatam、普拉唑米星plazomicin）對耐藥革蘭氏陰性病原體有治療活性，但用于治療耐藥鮑曼不動桿菌的替代作用有限，如正在進行3期臨床試驗的頭孢地羅。
盡管最近在肺炎方面的試驗未能證明其臨床益處，新一代給藥設備和多耐藥微生物的出現(xiàn)使人們重新對霧化抗菌藥物領域產(chǎn)生了興趣。ARDS常伴有多器官功能障礙，因此實現(xiàn)肺內(nèi)高濃度和減少全身副作用的可能性極具吸引力。盡管近期高質(zhì)量的RCT反對在院內(nèi)獲得性肺炎中系統(tǒng)性使用霧化抗生素，但該方法在多耐藥細菌嚴重肺部感染治療中仍有一席之地。在這種觀點下，選擇正確的抗生素方案和劑量（表2）是必要的第一步，同時要選擇最佳設備，即振動篩孔式霧化器。一些抗菌、抗病毒和抗真菌霧化劑型的臨床PK數(shù)據(jù)證實了肺部高暴露和全身低暴露的藥物作用。痰液PK研究顯示變異性大，且難以解釋。而且霧化抗生素的肺沉積受到呼吸機特定設置等許多因素的影響。通常推薦的改善氣溶膠輸送的呼吸機設置和程序（高潮氣量、低呼吸頻率和低吸氣流量、呼氣過濾器的系統(tǒng)性改變……）難以在ARDS患者中實施，至少是在那些病情最嚴重的患者中難以實現(xiàn)。ARDS患者的肺部情況差異大，導致通氣分布不均勻，可能會影響到病變部位的藥物輸送。肺部炎癥加重也可以通過增加肺泡-毛細血管屏障的擴散而提高藥物的全身濃度，從而影響霧化給藥效果。在這種情況下，需要對霧化抗生素在ARDS中的進一步PK研究來推薦給藥方案。
肺納米藥物和使用體內(nèi)霧化導管的靶向輸送等研究領域，雖然仍處于研究狀態(tài)，但有可能克服目前的許多障礙，以提高肺組織抗菌藥物濃度。
ARDS患者肺部感染的預防
院內(nèi)感染可能導致ARDS死亡率增加，因為此類感染會加重低氧血癥并引起膿毒癥。因此必須加強對這些感染的預防，以避免影響ARDS患者的預后。然而，在這種背景下解讀VAP預防文獻存在困難，因為（1）沒有專門針對ARDS患者的研究；（2）一些預防措施已被證明可以降低肺部感染率，但很少有措施能證明對患者預后有影響。話雖如此，預防肺部感染的一般策略也適用于ARDS患者。在ARDS患者中，一些預防措施值得特別關注（圖6）：（1）氯己定口腔護理可能會加重呼吸衰竭；（2）選擇性消化道去污染（SDD）在這類高?；颊咧兄档锰接懀驯蛔C明可以有效降低ICU患者的死亡率，并有可能降低VAP率。
沒有單一的預防措施可以完全避免ARDS患者的肺部感染，必須對患者采取集束化預防措施，而早期撤機策略是集束化措施的重要一環(huán)。其他預防措施，特別是一些昂貴的醫(yī)療設備，如氣管導管套囊自動壓力監(jiān)測或具備聲門下吸引的氣管導管，尚未被證明對患者的結局（死亡率、呼吸機持續(xù)時間、抗生素使用）有效，但可以專門針對高危患者使用。然而，將研究轉化為預防肺部感染的有效治療仍然存在難題，實現(xiàn)這些措施的行為落實與措施本身同樣重要。
盡管先前的數(shù)據(jù)一致認為葡萄糖酸氯己定（CHG）口腔護理可有助于預防VAP，但CHG用于ICU患者口護也可能造成傷害。ICU內(nèi)使用2%（w/v）CHG漱口造成的口腔粘膜副作用很常見但過程短暫。295例接受2% CHG治療的患者中有29例(9.8%)不良事件為糜爛病變、潰瘍、斑塊形成(易于清除)和黏膜出血。2011年Labeau等行系統(tǒng)綜述和薈萃分析評價了氯己定口腔去污染的作用。納入12項研究（n=2341）。結果顯示，使用氯己定可顯著降低VAP風險（RR=0.67，95%CI 0.55～0.94，p=0.02）。在亞組分析中，2% 氯己定 (RR=0.53, 95% CI 0.31～0.91)和心臟外科患者(RR=0.41, 95% CI 0.17～0.98)的有利效果更明顯。然而，近期一項薈萃分析氯己定用于口腔反而增加了死亡風險，原因是氯己定誤吸入下呼吸道所致的毒性反應。因此，目前尚不清楚使用氯己定口腔護理是否會影響重癥患者的預后。
選擇性消化道去污染（SDD）仍然是一個有爭議的問題。一方面，SDD可降低機械通氣患者的病死率；另一方面增加細菌耐藥性的可能性卻限制其使用。在細菌高度耐藥、高病死率的ARDS患者中，值得去評估SDD的作用。
對ARDS表型更深入的理解可能為今后開發(fā)更有選擇性的預防措施提供機會。
結論
ARDS患者肺部重復感染對患者預后有顯著影響。這種情況可能由局部和全身性免疫防御變化所引起。ARDS合并肺部重復感染的不良預后可能與缺乏早期準確診斷和有效治療方法有關。本文綜述了現(xiàn)有的研究認識，為未來的病理生理學、診斷、治療和預防研究拓展了領域。
病理生理學
提高對導致重復感染的宿主因素（包括全身和局部）的認識。早期發(fā)現(xiàn)可能導致ARDS患者肺炎的宿主和微生物之間的不平衡。
診斷
建立早期識別疑似VAP和VAT的標準。確定進行細菌取樣的適當時機，特別是發(fā)展一種床旁的形態(tài)學方法來診斷肺炎。建立新的診斷性檢測方法以早期準確診斷肺炎。發(fā)展準確的早期病原體鑒定方法，并區(qū)分出感染患者和簡單定殖人群（特別是病毒和真菌）。
治療
評價新型分子學方法在ARDS患者肺炎診斷中的作用，以改善預后。評價TDM監(jiān)測及抗菌藥物對ARDS合并肺炎患者預后的影響。在未來開發(fā)非抗生素療法，包括疫苗、單克隆抗體和噬菌體療法。
預防
評估SDD對ICU高細菌耐藥性的ARDS患者抗菌藥物使用的益處和預后。
