作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院輕型缺血性卒中（minor ischemic stroke，MIS）是指癥狀輕微，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的缺血性卒中。在中國(guó)，每3個(gè)急性缺血性腦血管病患者中，就有1人是MIS。丹麥的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明MIS或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是最常見的缺血性腦動(dòng)脈疾病，MIS所占比例高達(dá)35%，且3個(gè)月復(fù)發(fā)率高達(dá)19%。因此，本文對(duì)MIS的定義、病因及危險(xiǎn)因素、病因?qū)W分型及病理生理機(jī)制、診治等進(jìn)行綜述，尤其是治療方面，旨在引起人們重視，減少?gòu)?fù)發(fā)和致殘。1、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）定義2008年世界卒中日提出“小卒中，大麻煩”后，小卒中研究成為熱點(diǎn)。中國(guó)卒中學(xué) 會(huì)指南編寫組專家提出非致殘性缺血性腦血管事（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）以及高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）概念，NICE指發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，其包括以下3類人群：（1）TIA；（2）MIS；（3）癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：（1）發(fā)病時(shí)間＜24h 的高危 TIA（ABCD2 評(píng)分≥4分）和MIS；（2）急性多發(fā)性腦梗死；（3）顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄≥50%。HR-NICE中的MIS患者因癥狀較輕容易被忽視，但其早期復(fù)發(fā)進(jìn)展為嚴(yán)重卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于TIA，因此需要重點(diǎn)關(guān)注。不同研究對(duì)MIS 定義有不同觀點(diǎn)：NIHSS評(píng)分≤（3~11）分或改良Rankin評(píng)分（mRS）≤2分。MIS定義經(jīng)過(guò)系列演變，至今為止，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即使高危非致殘性缺血性腦動(dòng)脈事件診療指南也僅建議MIS定義為：NIHSS≤3或5分或MRS≤3分中的任意一種。而NIHSS定義MIS具有一定的局限性：（1）對(duì)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血評(píng)估不足，部分患者以頭暈、眩暈為主要癥狀，NIHSS評(píng)分為 0分，但急性期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能很高；（2）NIHSS評(píng)分側(cè)重于左半球，相同梗死體積時(shí)，右半球梗死的NIHSS評(píng)分會(huì)小于左半球；（3）NIHSS可以是幾個(gè)亞項(xiàng)有較輕神經(jīng)功能缺損的疊加，也可以是一條亞項(xiàng)有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，后者病情往往要重于前者。因此Fischer等認(rèn)為“基線NIHSS每亞項(xiàng)得分都為0~1分，總分≤3分，意識(shí)評(píng)分必須為0分”來(lái)定義MIS能夠更好地反映病情嚴(yán)重程度及預(yù)后；（4）NIHSS 無(wú)法評(píng)價(jià)患者認(rèn)知、抑郁等神經(jīng)功能缺損；（5）NIHSS的最大缺陷是無(wú)法反應(yīng)顱內(nèi)外血管和腦組織灌注狀態(tài)，而這是再灌注治療的關(guān)鍵。由此可見，MIS定義精準(zhǔn)化仍需更多高質(zhì)量臨床研究。鑒于NIHSS局限性，Torres-Mozqueda 等提出以波士頓急性缺血性卒中影像評(píng)分（Boston acute ischemic stroke imaging scale，BASIS）來(lái)定義MIS。如果非增強(qiáng)CT或磁共振彌散加權(quán)成像上有顯著梗死灶或者CT 血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）上有顱內(nèi)外大血管閉塞，則為重型缺血性卒中，余為MIS。此分型與NIHSS、ASPECTS相比，可以更好地預(yù)測(cè) MIS預(yù)后，不僅適用于后循環(huán)梗死，而且可以直觀反映責(zé)任血管情況，為MIS超早期治療提供更合理的依據(jù)。MIS的主要病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化和玻璃樣變性。缺血性卒中可能有200余種危險(xiǎn)因素，而MIS的危險(xiǎn)因素主要包括高血壓病、糖尿病、高血脂等。近年發(fā)現(xiàn)的新型危險(xiǎn)因素包括：高同型半胱氨酸血癥，葉酸、維生素B6及維生素B12缺乏；高尿酸血癥，糖化白蛋白、胱抑素C、腎小球?yàn)V過(guò)率、白蛋白肌酐比、蛋白尿增高；超敏C反應(yīng)蛋白，白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2升高，血沉增快；纖維蛋白原、D-二聚體增高；排便障礙；PM暴露（尤其是PM2.5）。其中，超敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2增高、排便障礙還與MIS不良預(yù)后相關(guān)。炎癥反應(yīng)與卒中的關(guān)系得到越來(lái)越多的重視，被認(rèn)為是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，與非MIS患者相比，MIS發(fā)病年齡相對(duì)較輕、心房顫動(dòng)發(fā)生率較低、責(zé)任血管狹窄程度較輕、側(cè)支循環(huán)建立情況差、初次梗死部位不同，且MIS患者的復(fù)發(fā)率高于非MIS患者。MIS中伴有心房顫動(dòng)或頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞的患者預(yù)后較差，遵醫(yī)囑服藥情況亦較差。由此可見，MIS是眾多危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，隨著新型危險(xiǎn)因素的不斷發(fā)現(xiàn)，需要對(duì)其進(jìn)行深入探究，以明確其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和作用機(jī)制。此外，因MIS首次發(fā)病癥狀輕微容易被患者忽視，且復(fù)發(fā)率比非 MIS更高，但其服藥依從性卻較差，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)概率增加。對(duì)MIS進(jìn)行病因?qū)W分型是判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療、選擇二級(jí)預(yù)防方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國(guó)際上最廣泛使用的病因?qū)W分型系統(tǒng)為TOAST分型，按照此分型的系列研究表明：小動(dòng)脈閉塞型卒中占比最高（占1/4~1/2），其次為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞等。至今為止，MIS早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與持續(xù)低灌注狀態(tài)的缺血半暗帶有關(guān)，提示腦動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致不能建立有效的側(cè)支循環(huán)進(jìn)而引起持續(xù)的缺血缺氧，最終導(dǎo)致MIS患者不良結(jié)局的發(fā)生。Mantero等認(rèn)為，小動(dòng)脈玻璃樣變主要存在于小動(dòng)脈遠(yuǎn)端，導(dǎo)致主要的病變類型為無(wú)癥狀性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松；而小動(dòng)脈粥樣硬化病變主要位于穿支動(dòng)脈口，當(dāng)斑塊破裂或血栓形成時(shí)發(fā)生穿支動(dòng)脈阻塞，導(dǎo)致急性小動(dòng)脈性腦梗死。以往影像學(xué)技術(shù)還無(wú)法直接觀察到小動(dòng)脈病變，臨床上診斷小動(dòng)脈性卒中 也存在不少困難。依據(jù)腔隙性腦梗死綜合征的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)上＜15 mm腔隙性腦梗死灶表現(xiàn)來(lái)診斷小動(dòng)脈病變時(shí)，易把一些大動(dòng)脈粥樣硬化病因誤歸于小動(dòng)脈病變，而小動(dòng)脈病變導(dǎo)致的腔隙性腦梗死灶直徑也不一定＜15 mm，這也是一些MIS病因?qū)W臨床研究的局限性所在。近年來(lái)，隨著7.0T磁共振逐步進(jìn)入臨床，其提供了數(shù)倍于傳統(tǒng)3.0T 磁共振的信噪比和空間分辨率，在神經(jīng)、血管等方面的診斷帶來(lái)新的突破性進(jìn)展，這有可能為MIS小動(dòng)脈閉塞型辨別提供重要價(jià)值。（1）符合2014年發(fā)布的《中國(guó)急性腦缺血性腦卒中診治指南》；（2）符合2016年發(fā)布的《高危非致殘性缺血性腦動(dòng)脈事件診療指南》。目前，MIS的治療仍有較多爭(zhēng)議，尤其是靜脈溶栓方面。機(jī)械取栓、抗血小板聚集、抗凝等方面的研究也在不斷深入。臨床醫(yī)師以臨床標(biāo)準(zhǔn)決定MIS患者是否進(jìn)行溶栓治療時(shí)，往往會(huì)低估病情嚴(yán)重性。這時(shí)，影像學(xué)檢查可以更直觀地顯示梗死程度、性質(zhì)、血管狀態(tài)以及癥狀背后的病理生理狀態(tài)，以彌補(bǔ)臨床標(biāo)準(zhǔn)的不足。影像學(xué)方法包括非增強(qiáng)CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式 CT和多模式磁共振等。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明溶栓治療是當(dāng)前急性缺血性卒中最有效的治療方法。但總?cè)芩蕝s很低，將 MIS排除于溶栓治療之外是主要原因之一。MIS是否可以溶栓存在較大的爭(zhēng)議。一方面有學(xué)者贊同溶栓治療，認(rèn)為溶栓治療可以改善血管再通率、降低早期致殘率且安全可行；另一方面有學(xué)者不贊同溶栓治療，認(rèn)為MIS溶栓與否患者結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PRISMS初步研究結(jié)果表明，溶栓與否結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）治療組有更高的癥狀性顱內(nèi)出血率。這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)提示阿替普酶為致殘性卒中患者帶來(lái)的獲益，可能并不能拓展到?jīng)]有明顯殘疾的MIS患者身上。但該研究由于招募問題提前終止，且90 d結(jié)局評(píng)估時(shí)也有一些失訪病例，這些都限制了研究的效力。雖然非致殘性 MIS患者似乎不能從靜脈溶栓中獲益，但此研究結(jié)果不能外推到NIHSS為0～5分但伴明顯致殘性功能缺損的患者中。如果患者的卒中可能致殘，盡管NIHSS評(píng)分較低，仍考慮溶栓治療。TEMPO-2研究同樣是正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)的溶栓研究，對(duì)比替奈普酶溶栓和非溶栓藥物效果，將于2021年結(jié)束。這2項(xiàng)研究的最終結(jié)果值得期待，或許會(huì)成為MIS超早期治療的里程碑。約2/3 MIS患者預(yù)后良好，若對(duì)MIS患者一律進(jìn)行溶栓治療，讓預(yù)后良好的這部分患者承擔(dān)額外溶栓費(fèi)用和出血風(fēng)險(xiǎn)，這并不是一項(xiàng)好的選擇。因此，若能理想地識(shí)別出具有預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的患者，再給予其溶栓治療，可能會(huì)有比較理想的獲益。這些患者包括：（1）顱內(nèi)外大血管閉塞；（2）急性期磁共振彌散加權(quán)成像顯示有相對(duì)較大梗死灶；（3）磁共振灌注成像顯示有較大低灌注區(qū)。目前國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)輕型致殘性卒中患者于發(fā)病3 h內(nèi)靜脈阿替普酶治療，而輕型非致殘性卒中的溶栓問題仍有待研究。2018年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)急性缺血性卒中患者早期管理指南指出：符合阿替普酶靜脈溶栓指征的患者應(yīng)接受阿替普酶溶栓治療，即使正在考慮血管內(nèi)治療。對(duì)于考慮進(jìn)行機(jī)械取栓治療的患者，不應(yīng)因靜脈溶栓后觀察患者臨床反應(yīng)而延誤機(jī)械取栓。對(duì)于距最后正常時(shí)間 6~16 h 的前循環(huán)大血管閉塞患者，如果符合 DAWN 或 DEFUSE-3研究的其他標(biāo)準(zhǔn)，推薦進(jìn)行機(jī)械取栓。對(duì)于最后已知正常時(shí)間在6~24 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，建議進(jìn)行CT灌注成像、磁共振彌散加權(quán)成像掃描或磁共振灌注成像，以協(xié)助選擇可以進(jìn)行機(jī)械取栓治療的患者，但需嚴(yán)格符合顯示出治療獲益的隨機(jī)對(duì)照研究的影像學(xué)和其他標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行可回收支架機(jī)械取栓：（1）卒中前MRS評(píng)分0~1分；（2）缺血性卒中由頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞引起；（3）年齡≥18歲；（4）NIHSS評(píng)分≥6分；（5）ASPECT評(píng)分≥6分；（6）發(fā)病6 h內(nèi)可開始治療（股動(dòng)脈穿刺）。而卒中前MRS評(píng)分＞1分、ASPECT評(píng)分＜6分、NIHSS評(píng)分＜6分的大腦中動(dòng)脈M2/3段閉塞、大腦前動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈閉塞的患者在發(fā)病6 h內(nèi)開始（股動(dòng)脈穿刺）進(jìn)行可回收支架機(jī)械取栓可能是合理的，但仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。機(jī)械取栓過(guò)程中及治療結(jié)束后的24 h內(nèi)，血壓控制在≤180/105 mmHg是合理的。對(duì)于無(wú)法溶取栓的患者，在24 h內(nèi)進(jìn)行積極有效的抗血小板治療可以較大程度降低MIS進(jìn)展。我國(guó)2014年抗血小板治療二級(jí)預(yù)防指南指出：24 h內(nèi)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的MIS（NHISS評(píng)分≤3分），應(yīng)盡早給予阿司匹林（75～200 mg）聯(lián)合氯吡格雷（負(fù)荷劑量300 mg，每天75 mg）治療21d，此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥 （Ⅰ級(jí)推薦，A類證據(jù)）。CHANCE研究表明，急性期給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可以降低TIA和MIS患者 90 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和致殘性復(fù)發(fā)事件的發(fā)生率，不會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，且有可能使大動(dòng)脈粥樣硬化型患者受益更大。2018年在線發(fā)表在新英格蘭雜志的POINT研究結(jié)果再次印證CHANCE方案——氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可顯著降低主要缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)，為急性非致殘性腦血管患者帶來(lái)更多臨床獲益。相較于CHANCE研究納入患者為中國(guó)人群，POINT研究主要針對(duì)歐美人群且人種更加多樣化，盡管POINT研究中雙抗增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，這可能與較高的首劑負(fù)荷劑量和雙抗治療時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。POINT研究結(jié)果的重磅公布對(duì)改善 MIS 患者預(yù)后具有重要意義。此外，SOCRATES研究首次采用了替格瑞洛治療急性缺血性腦卒中或TIA患者，并將替格瑞洛治療的有效性和安全性與傳統(tǒng)的阿司匹林療法進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病在24 h 內(nèi)的TIA或非栓塞性缺血性卒中患者，與阿司匹林相比， 替格瑞洛未降低 90d 卒中、心肌梗死和死亡的聯(lián)合事件。與SOCRATES研究不同的是，PRINCE研究則對(duì)二級(jí)預(yù)防強(qiáng)化雙重抗血小板治療中不同P2Y12受體抑制劑的選擇進(jìn)行了比較，該研究對(duì)臨床終點(diǎn)事件、不良反應(yīng)的發(fā)生、血小板的基因檢測(cè)等都更加全面。其結(jié)果顯示，雖然替格瑞洛比氯吡格雷可明顯地降低血小板反應(yīng)單位，但2組在降低卒中及復(fù)合終點(diǎn)事件方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，替格瑞洛組出現(xiàn)更多的不良事件，導(dǎo)致患者停藥率升高。PRINCE研究結(jié)果具有深遠(yuǎn)意義，為未來(lái)進(jìn)行更大樣本的臨床觀察試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，不推薦常規(guī)抗凝治療改善缺血性卒中神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)防復(fù)發(fā)。2016年歐洲卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的指南指出TOAST分型為心源性栓塞型MIS（NIHSS評(píng)分＜8分）患者3 d后可以抗凝治療。臨床一線醫(yī)師在實(shí)際工作中，考慮到抗凝劑引起顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較大，用藥較為謹(jǐn)慎。而維生素K拮抗劑（華法林等）在任何劑量并不比抗血小板治療更有效，中、高強(qiáng)度抗凝會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著新型抗凝劑（阿哌沙班、達(dá)比加群等）的出現(xiàn)，抗凝治療也有了新的方向。ADVANCE和TRANCE研究發(fā)現(xiàn)，直接凝血因子Ⅹa抑制劑阿哌沙班較華法林有較好的耐受性及較低的全身栓塞發(fā)生率、出血率和病死率。與阿司匹林相比有類似的主要出血風(fēng)險(xiǎn)和降低心房顫動(dòng)患者卒中的發(fā)生率。阿哌沙班降低MIS早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作用仍不確定，需要進(jìn)一步研究。此外，中國(guó)漢族人群VKORC11639G/A基因突變頻率在90%以上，攜帶A等位基因酶活性降低，需要的華法林劑量顯著低于VKORC1-1639G/A。CYP2C9基因有較多的遺傳多態(tài)性，在華法林劑量的個(gè)體差異中起到關(guān)鍵作用。結(jié)合VKORC1 CYP2C9基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)華法林個(gè)體劑量差異的50%~60%。由此可見，可根據(jù)CYP2C9 VKORC1來(lái)確定華法林的初始劑量，并根據(jù)患者具體情況來(lái)調(diào)整患者藥物維持劑量。目前，臨床仍缺乏抗凝劑在缺血性卒中長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防過(guò)程中癥狀性出血發(fā)生率的相關(guān)研究，因此需要更多臨床研究進(jìn)一步探究。Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)分層量表（Essen stroke risk score，ESRS）是一個(gè)簡(jiǎn)便、易于臨床操作的9分量表，該量表來(lái)源于氯吡格雷與阿司匹林對(duì)比用于缺血事件高危患者的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（CAPRIE研究）。CAPRIE研究表明，隨著ESRS評(píng)分增高，MIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，ESRS評(píng)分≥3分的患者，年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＞4%，氯吡格雷效果優(yōu)于阿司匹林。研究表明，隨著卒中預(yù)測(cè)工具-II（stroke prognostic instrument-II，SPI-II）量表評(píng)分的增加，卒中復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，并且SPI-II量表可以較好地評(píng)估MIS患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，Knoflach等發(fā)現(xiàn)，ABCD2、ABCD3-I評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)TIA后MIS短期及長(zhǎng)期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值，且C、D、I是最重要的評(píng)估因素。尤其是ABCD3-I評(píng)分量表在ABCD2評(píng)分量表基礎(chǔ)上加上影像學(xué)和血管的檢測(cè)，更加趨向于組織和時(shí)間的概念，可以更好地預(yù)測(cè)MIS轉(zhuǎn)歸。因此臨床一線醫(yī)師遇到MIS患者不可輕易放過(guò)，并可結(jié)合ABCD2、ABCD3-I評(píng)分快速判斷其復(fù)發(fā)情況，及早干預(yù)。MIS 90 d 內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 10%~19%（平均 15%），急性缺血性卒中90 d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2%~7%（平均5 %），顯著低于MIS。MIS雖然名為“輕型”，但其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后問題應(yīng)引起重視。研究顯示MIS預(yù)后并不樂觀，1/4~1/2患者于發(fā)病90 d時(shí)仍遺留不同程度的殘疾。綜上所述，由于MIS發(fā)病時(shí)臨床癥狀較輕，極易受到忽視，但其復(fù)發(fā)率卻并不低于非MIS，且患者服藥依從性差，這給MIS的防治帶來(lái)巨大困難。截止目前，MIS發(fā)病急性期是否需要進(jìn)行靜脈溶栓、溶栓劑量大小以及不同抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、替格瑞洛）不同劑量對(duì)于降低MIS復(fù)發(fā)率等問題仍存在較大爭(zhēng)議，相對(duì)而言，MIS是亟待治療的急癥。因此需要盡快開展高質(zhì)量臨床研究以全面評(píng)估MIS的發(fā)病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制以及各種治療方法的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，以最大程度讓MIS患者盡快接受更合理地治療。中國(guó)卒中學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)（CSA）暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議（TISC)
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