這聽起來像是出自《星際迷航》之類的科幻片，但是液-液“相分離”實際上是表觀遺傳學領域的新熱點。具有某些特征的蛋白質的相分離致使形成了生物分子液體“液滴”，液滴濃縮了某些蛋白質/因子，而阻隔了其他蛋白質/因子。Epigenie文章的“原始系列”討論了該現(xiàn)象與通過YTHDF蛋白調節(jié)m6A甲基化的mRNA轉錄以及由HP1蛋白形成異染色質的相關性?，F(xiàn)在，奧地利維也納醫(yī)科大學AlwinK?hler領導的研究團隊在對酵母組蛋白H2B泛素化的分析中，取得了令人驚訝的與相分離有關的發(fā)現(xiàn)！
酵母中組蛋白H 2B第123位賴氨酸的單泛素化發(fā)生在大多數(shù)基因的啟動子、基因體和終止區(qū)域，并通過調節(jié)核小體核心顆粒的組裝、穩(wěn)定性和組蛋白甲基化發(fā)揮轉錄作用。在他們的新研究中，研究小組現(xiàn)在確定，泛素化相關因子的液-液相分離會產(chǎn)生染色質相關的表觀遺傳“反應室”，從而促進組蛋白H2B沿基因體的泛素化。
讓我們從科幻小說轉向科學事實，聽聽Gallego和同事們關于這項新研究的所有細節(jié)：
作者發(fā)現(xiàn)，Lge1具有一個內在無序的區(qū)域，該區(qū)域可以進行液-液相分離。Lge1可充當支架蛋白，并且結合Bre1 E3泛素連接酶。
Bre1和Lge1的結構
生成的冷凝物由被Bre1的外部催化殼包裹的Lge1核心組成，該內核將Rad6 E2泛素結合酶和核小體底物募集到冷凝物中。
Lge1與Bre1形成核-殼冷凝物
這種空間有序的反應室將Bre1和Rad6限制在一個小空間內，在高濃度下加速H2B的泛素化，形成基因結構和表達。
在體內，缺乏內在無序冷凝物形成區(qū)Lge1的表達會降低轉錄起始位點下游第一個核小體之外的基因體中H2B的泛素化。
Bre1的人類同源基因（RNF20 / RNF40）與WAC 共同純化，WAC是一種與Lge1 沒有序列相似性但有結構域相似性的蛋白質。
WAC突變會導致一種稱為DeSanto-Shinawi綜合征的神經(jīng)發(fā)育障礙，這表明未能進行液-液相分離可能會導致疾病的發(fā)生。
從科幻小說到科學事實，所描述的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明液-液相分離有助于形成組蛋白修飾酶的分層冷凝物，從而產(chǎn)生染色質相關的“反應室”，進而促進沿基因體的泛素化活性的增強。作者還提出通過液-液相分離形成反應室的過程可能發(fā)生在人類細胞中，對該過程的損害可能會促使神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)作。
K?hler表示：“將芽殖酵母作為一種模式生物進行研究，給了我們前所未有的機會來研究和理解使層狀液體在細胞核中發(fā)揮作用的化學原理，我們還意識到了它與人類疾病的潛在聯(lián)系”。
參考文獻：Gallego L D, Schneider M, Mittal C, et al. Phase separation directs ubiquitination of gene-body nucleosomes[J]. Nature, 2020: 1-6.
