河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院重癥醫(yī)學科 朱桂軍譯
概述膿毒性休克患者的血流動力學管理，以及監(jiān)測血流動力學變化的策略和改善這些患者預后的適當治療行動。
膿毒癥是患者入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的主要原因之一。它被定義為由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙(Singer等，2016)。感染性休克是一個公共衛(wèi)生問題，每年影響全球數(shù)百萬人，導致三分之一至六分之一的患者死亡(Evans et al. 2021)。它是世界上主要的死亡原因之一。膿毒癥住院患者的總死亡率可高達24.2%，有合并癥的患者死亡率更高(33.1 vs 19.1%) (Kaukoken et al. 2014)。感染性休克的死亡率約為40% (Singer et al. 2016)。膿毒癥和膿毒性休克的治療包括使用抗生素治療感染和控制感染源，同時提供充分的多器官支持。伴隨感染性休克的血流動力學改變包括全身血管阻力(SVR)嚴重降低，左心室(LV)后負荷降低導致的初始心輸出量(CO)增加和細胞代謝需求增加，此外還有液體通過血管漏出導致的相對低血容量，或者患者出現(xiàn)顯著液體丟失或?qū)诜后w不耐受(例如腹部或手術(shù)后發(fā)生的膿毒癥)時的絕對低血容量。此外，慢性炎癥可導致(相對)腎上腺皮質(zhì)功能不全和心肌病。盡管醫(yī)學取得了進步，但對重癥監(jiān)護醫(yī)師而言，所有這些變化的管理仍然具有挑戰(zhàn)性，他們必須專注于恢復組織灌注，以增加組織的氧供(DO2)，并限制器官衰竭。膿毒癥通過多種微生物蛋白和毒素介導血管擴張，導致毛細血管滲漏，有效循環(huán)血容量減少，靜脈回流減少。這些宏觀血流動力學效應(yīng)導致組織灌注受損和器官功能障礙(Durgaret al. 2020)?？紤]到這些血流動力學改變，目前對這些患者的靜脈(IV)補液管理仍有爭議?！墩饶摱景Y運動2021》(Surviving Sepsis Campaign 2021)指南最近發(fā)布，建議在膿毒癥引起的低灌注或膿毒性休克患者的初始復蘇過程中，應(yīng)在復蘇的前3小時內(nèi)靜脈給予至少30 ml/kg的晶體液(Evans et al. 2021)。雖然該文件強調(diào)了推薦強度和證據(jù)質(zhì)量的變化(從2021年的低證據(jù)質(zhì)量的強推薦)，但作為標準劑量出現(xiàn)在指南中可能會導致不正確的液體處方，對患者，尤其是有合并癥的患者造成潛在傷害。推薦初始靜脈推注液體的證據(jù)有限，其中大部分是基于回顧性研究。最近關(guān)于初始靜脈推注液體的研究報告了相互矛盾的結(jié)果(Wang et al. 2021;Lee et al. 2021)。近年來，越來越多的證據(jù)表明，靜脈推注液體和持續(xù)液體正平衡超過2天會產(chǎn)生有害影響，導致全身滲透性增加綜合征(GIPS)和多器官水腫，急性腎損傷(AKI)的發(fā)生率增加、機械通氣(MV)天數(shù)增加和住院天數(shù)增加，導致多組織水腫，從而直接影響ICU住院時間和死亡率(Acheampong和Vincent 2015; Koonrangsesomboon et al. 2015; Sakr et al. 2017; Shen et al.2018; Tigabu et al.2018; Zhang et al. 2021;Pérez-Nieto et al. 2021)。根據(jù)患者的臨床特征和對液體反應(yīng)性的動態(tài)評估進行個體化治療。這方面舉例，與患有慢性心臟或腎臟疾病的虛弱老年患者相比，無合并癥的年輕患者更有可能耐受大量液體的輸入(Vincent et al. 2021)。對膿毒癥和膿毒性休克患者維持固定劑量液體治療的諸多局限性之一是，隨著復蘇開始時間的推移，患者對液體的反應(yīng)顯著降低(液體反應(yīng)者：0 h時僅57%；2小時，僅22%；4小時，僅11%；6小時，僅占10%；8小時，僅3%)(Hernández et al. 2019)。醫(yī)師應(yīng)避免使用靜態(tài)指標來評估這些患者的容量狀態(tài)(如中心靜脈壓)和容量反應(yīng)性。為了確定哪些患者對液體治療有反應(yīng)，建議使用動態(tài)指標評估額外容量對心臟充盈壓和每搏輸出量(SV)的影響。實際的選擇是推注晶體液(通常不超過500 ml，例如3 ~ 4 ml/kg)或被動抬腿(這會使下肢返回200 ~ 300 ml靜脈血)，然后直接測量收縮容積的變化(例如通過熱稀釋、超聲心動圖或脈搏波分析)。SV增加10 ~ 15%與液體反應(yīng)充分相關(guān)。這些變化也可以通過MV患者的心肺交互作用來評估，心肺交互作用是基于吸氣和呼氣周期內(nèi)胸腔內(nèi)壓的變化，利用左心室流出道或動脈血管水平(例如頸動脈)的多普勒超聲的脈壓變異度(PPV)、收縮期容量、速度時間積分(VTI)以及下腔靜脈(ICV)或頸內(nèi)靜脈(IJV)的直徑變異度(Dugar et al. 2020年)。這些參數(shù)(PPV、SV、VLT等)的變異性越大(通常超過10-15%)，對靜脈輸液的反應(yīng)就越大(在沒有右心室功能障礙、常見心律失常、明顯的心動過速以及自發(fā)和有力的通氣的情況下)。最近一項對膿毒癥、低血壓和休克患者進行的隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，生理學報告使用被動抬腿試驗的液體和血管加壓藥復蘇，誘導的收縮容量變化來指導治療安全有效地減少了液體凈平衡，降低了腎和肺損傷的風險(Douglas et al. 2020)。關(guān)于給藥的溶液類型，0.9%鹽水和平衡溶液比較并無益處(Finfer et al. 2022)，但后者較昂貴。靜脈輸注白蛋白可能對已經(jīng)給予大量晶體溶液的患者有用，或?qū)τ酗@著的低白蛋白血癥(Joannidis et al. 2022)癥狀的患者有用。
由于血管擴張，而不是低血容量，是休克的主要原因，因此應(yīng)考慮使用血管收縮藥。在決定開始血管加壓藥治療以達到平均動脈壓(MAP)目標時，必須權(quán)衡潛在的不良反應(yīng)，包括快速性心律失常以及心臟、腸道或外周缺血。去甲腎上腺素十多年來一直被認為是首選的血管加壓藥，因為其作用于血管α受體產(chǎn)生血管收縮和心臟β受體產(chǎn)生適度的正性肌力作用。MAP為66 mmHg和需要2,000 ml靜脈輸液的患者死亡風險較高(Sivayoham et al. 2020)。早期開始使用去甲腎上腺素已被證明是安全的，并且可以限制復蘇期間所需的液體量，從而改善患者結(jié)局(即休克更快消退，降低死亡率)(Permpikul et al. 2019；Ospinaet al. 2020)。腎上腺素被認為是第二選擇血管加壓藥，在對去甲腎上腺素無反應(yīng)的情況下(加用或不加用血管加壓素，或者在沒有血管加壓素可用的情況下)應(yīng)謹慎使用，因為它與快速性心律失常、高乳酸血癥和缺血相關(guān)。與去甲腎上腺素相比，多巴胺更易發(fā)生快速心律失常，因此目前不推薦作為感染性休克的首選血管加壓藥。
血管加壓素通常被認為是二線藥物，常用于血管麻痹。VANISH臨床試驗直接比較了在感染性休克患者中使用血管加壓素和去甲腎上腺素(除氫化可的松外)，未能證明28天死亡率的顯著差異。然而，血管加壓素的使用顯著降低了腎臟替代治療的風險(Gordon et al. 2016)。在聯(lián)合治療方面，VASST隨機臨床試驗比較了去甲腎上腺素和去甲腎上腺素聯(lián)合血管加壓素(小劑量)，發(fā)現(xiàn)死亡率沒有顯著差異，無論是在28天還是90天。然而，在亞組分析中，輕度休克患者接受劑量為15μg/min的去甲腎上腺素治療后，加用血管加壓素可提高生存率(Russelet al. 2008)。對于在使用去甲腎上腺素的同時維持平均動脈壓水平不足的成人感染性休克患者，拯救膿毒癥運動2021 (Surviving Sepsis Campaign 2021)建議加用血管加壓素，而不是逐步增加去甲腎上腺素劑量(當去甲腎上腺素劑量在0.25 ~ 0.5 mcg/kg/min范圍內(nèi)，證據(jù)質(zhì)量中等的弱推薦)。特利加壓素和selepressin是用于治療感染性休克患者的合成血管加壓素類似物。特利加壓素與< 60歲的感染性休克患者死亡率降低相關(guān)，也可能改善腎功能，但引起更多的外周缺血(Huang et al. 2020)。
還有其他血管加壓藥用于治療感染性休克，包括靜脈注射亞甲藍和血管緊張素II。盡管它們具有血管收縮作用和血壓升高，但有效性有限，而且臨床試驗并未顯示與去甲腎上腺素相比，在生存或休克天數(shù)方面有更大益處。我們需要開展更多研究來評估其臨床效用(Scheeren et al. 2019)。持續(xù)性舒張期低血壓及其與心率(HR)的相關(guān)性可能反映了嚴重的血管舒張條件。使用血管加壓藥之前和期間計算的舒張性休克指數(shù)(心率/舒張壓)是死亡風險高患者的早期標識(Ospina et al. 2020)。'危重癥相關(guān)的皮質(zhì)類固醇不足'定義為患者可能無法產(chǎn)生生存所需量的皮質(zhì)醇的情況。ICU膿毒性休克患者發(fā)生膿毒性休克的風險較高(Annane et al. 2017)。最近的研究表明，重癥患者產(chǎn)生的皮質(zhì)醇量并不比健康患者高多少。危重病期間全身性皮質(zhì)醇可用性增加的主要驅(qū)動因素是結(jié)合蛋白減少、這些蛋白的結(jié)合親和力降低以及皮質(zhì)醇降解受到抑制(Téblicket al. 2019)。隨機臨床研究比較了在感染性休克患者中使用糖皮質(zhì)激素和安慰劑對生存無直接益處(Sprung et al. 2008;Venkateshet al. 2018)；然而，這些研究對不使用血管加壓藥的天數(shù)產(chǎn)生了影響，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。只有一項多中心隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，使用氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療7日可降低90日死亡率(無降級)(Annaneet al. 2018)。
考慮到資源需求、干預成本和可行性，2021年“拯救膿毒癥運動”(Surviving Sepsis Campaign)提出了一項弱建議，支持在開始治療后持續(xù)需要去甲腎上腺素或腎上腺素(劑量≥0.25 mcg/ (kg·min))至少4小時的膿毒性休克成人患者使用小劑量皮質(zhì)類固醇(Evanset al. 2021)。
膿毒癥引起的心肌功能障礙被認為是持續(xù)性膿毒性休克血流動力學不穩(wěn)定的重要原因。它可以表現(xiàn)為多種形式，通過原發(fā)性心肌細胞損傷影響雙側(cè)心室(Beesley et al. 2018)。其特征為在最初7-10天內(nèi)呈急性和可逆性，表現(xiàn)為全面的雙心室功能障礙(收縮和/或舒張)伴收縮功能障礙，并可表現(xiàn)為左心室擴張。膿毒性心肌病與液體和兒茶酚胺反應(yīng)性降低相關(guān)，這甚至加劇了血流動力學惡化(L’heureuxet al. 2020)。在充分的液體治療和使用血管加壓藥后，如果膿毒癥或膿毒性休克導致心輸出量減少伴持續(xù)低灌注，則可能需要正性肌力藥物。
目前尚無可供選擇的正性肌力藥物，但多項間接比較研究表明，腎上腺素和多巴酚丁胺缺乏臨床獲益，但它們是應(yīng)用最多的藥物。需要指出的是，如果低灌注無改善或出現(xiàn)不良事件，則應(yīng)停用這兩種藥物(Belletti et al. 2017；Wilkmanet al. 2013)。盡管很少有強有力的證據(jù)支持將其用于改善感染性休克患者的臨床結(jié)局，但專家建議在有低心排血量和臨床灌注不足體征的情況下使用。多巴酚丁胺被推薦作為首選正性肌力藥(Scheerenet al. 2021)。根據(jù)“拯救膿毒癥運動”(Surviving Sepsis Campaign) 2021年更新，對于在容量狀態(tài)和血壓充足的情況下仍存在持續(xù)低灌注的膿毒性休克和心功能障礙成人，他們建議在去甲腎上腺素的基礎(chǔ)上加用多巴酚丁胺或單獨使用腎上腺素(證據(jù)質(zhì)量低的弱推薦)。他們不建議使用左西孟旦，除了安全性不佳(例如室上性心律失常的風險增加)、費用和有限的可用性之外，臨床研究中并無益處(Evanset al. 2021年)。
在膿毒癥的臨床階段，腎上腺素能系統(tǒng)作為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的初始適應(yīng)性反應(yīng)。然而，兒茶酚胺的過度增加可引起持續(xù)性心動過速等不良反應(yīng)，從而導致心血管血流動力學改變，導致預后惡化。膿毒癥的心動過速有多種因素(如炎癥狀態(tài)、發(fā)熱、疼痛等)，但持續(xù)性心動過速可能表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度刺激引起的非代償性心律失常(Hasegawa et al. 2021)。在感染性休克患者中進行的一項隨機臨床試驗比較了艾司洛爾(短效選擇性β-1受體阻滯劑)與對照組的使用，發(fā)現(xiàn)艾司洛爾與心率降低相關(guān)，從而達到主要終點，而不增加不良事件和降低死亡率(Morelli et al. 2013)。目前已經(jīng)發(fā)表了幾項關(guān)于類似藥物干預的臨床研究。一篇系統(tǒng)綜述對6項隨機臨床研究(包括572例患者)進行了薈萃分析，這些研究是關(guān)于在初始復蘇后仍有持續(xù)性心動過速的膿毒癥患者中使用超短效β受體阻滯劑的效果，結(jié)果表明，在膿毒癥和膿毒性休克患者中使用艾司洛爾或蘭地洛爾與28天死亡率降低顯著相關(guān)，所分析的研究之間無顯著異質(zhì)性(Hasegawaet al. 2021)。伊伐布雷定也在感染性休克合并持續(xù)性心動過速患者中進行了研究，安全，但療效值得懷疑(Datta等2021)。
在感染性休克恢復期中斷治療表明，在血管加壓素之前中斷去甲腎上腺素導致的低血壓較少，死亡率和住院時長無差異(Hammond et al. 2019)。至于用于治療膿毒癥引起的心肌功能障礙的正性肌力藥物，眾所周知，這一并發(fā)癥通常在數(shù)天內(nèi)可逆，在有LV收縮功能改善的證據(jù)時應(yīng)暫停用藥，而超聲心動圖對此可能非常有用。
建議將平均動脈壓目標維持在65mmHg，而不是更高的目標(證據(jù)質(zhì)量中等的強推薦)(Evans et al. 2021); 然而，患有全身性高血壓或慢性腎臟病的患者可能需要80 mmHg的目標MAP以獲得更好的結(jié)果。
ANDROMEDA-SHOCK研究評估了將毛細血管再充血時間(CRT)與血清乳酸水平作為感染性休克患者的復蘇策略，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的28天死亡率無統(tǒng)計學差異(Hernández et al. 2019)。然而，使用貝葉斯混合邏輯斯回歸進行的事后分析表明，與乳酸指導的復蘇相比，外周灌注指導的復蘇可降低死亡率，并使器官功能障礙迅速緩解，乳酸指導的復蘇與液體、血管加壓藥和正性肌力藥的過度復蘇相關(guān)(Zampieri等，2020)。
血清乳酸水平與危重癥患者的病死率密切相關(guān)，但其在膿毒癥患者監(jiān)測中的作用仍存在爭議。雖然拯救膿毒癥運動2021 (Surviving Sepsis Campaign 2021)建議指導復蘇以降低感染性休克的乳酸水平(Gómez和Kellum 2015)，但應(yīng)排除或評估與乳酸升高相關(guān)的其他原因(例如急性肝衰竭、腸缺血、糖尿病癥酸中毒、腎上腺素能效應(yīng)等)。也有研究表明，膿毒癥時高乳酸血癥常由組織氧利用受損(生物能學障礙)引起，而不是氧轉(zhuǎn)運障礙作為唯一的主要原因。因此，目前的復蘇策略可以根據(jù)乳酸過剩的來源進行修訂(Marik 2019)。中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)對危重癥患者預后具有預測價值。ScvO2<70%的水平與死亡率增加相關(guān)；然而，盡管建議通過靜脈輸液將SvcO2維持在高于這一水平(Rivers, 2008)，但血管加壓藥、正性肌力藥、輸注紅細胞懸液和增加吸入氧濃度(FiO2)對死亡率無影響。其他改善膿毒性休克患者預后的有創(chuàng)和微創(chuàng)監(jiān)測策略也被提出(肺內(nèi)和經(jīng)肺熱稀釋、脈搏波分析等)，但還沒有開發(fā)出盡可能少的侵入性和最低的成本。最好的監(jiān)測是由了解患者血流動力學變化并根據(jù)現(xiàn)有最佳證據(jù)采取適當行動的臨床醫(yī)師進行的。膿毒癥引起的心肌功能障礙被認為是持續(xù)性膿毒性休克血流動力學不穩(wěn)定的重要原因膿毒性休克患者的血流動力學管理是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。及時發(fā)現(xiàn)血流動力學變化，及時給予液體、血管加壓藥、強心藥、糖皮質(zhì)激素和(或)β受體阻滯劑等治療，并控制感染，可改善患者預后。
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點擊舉報。
