膿毒癥液體復(fù)蘇是膿毒癥不可或缺的首要環(huán)節(jié)，什么才是充分的液體復(fù)蘇？終點在哪里？大循環(huán)和微循環(huán)又又什么不同、相同和相關(guān)性？復(fù)蘇的終點的指標在哪里？本文給你提示！
膿毒癥復(fù)蘇中的大循環(huán)和微循環(huán)終點
河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院重癥醫(yī)學科 朱桂軍譯
摘要
膿毒癥是臨床醫(yī)師常見的疾病過程。膿毒癥可導(dǎo)致膿毒性休克，其住院病死率超過40%。雖然《拯救膿毒癥指南》(Surviving Sepsis Guidelines)建議將平均動脈壓(MAP)的目標設(shè)定為65 mmHg并使乳酸恢復(fù)正常，但這些終點并不一定會導(dǎo)致休克狀態(tài)下的組織灌注。MAP和乳酸是常用的復(fù)蘇指標，臨床醫(yī)生可以通過拓寬對微循環(huán)的評估，更充分地反映組織灌注，從而提高復(fù)蘇效果。因此，為了實現(xiàn)成功的復(fù)蘇，臨床醫(yī)生必須優(yōu)化大循環(huán)(MAP、心輸出量)和微循環(huán)(灌注血管比例、乳酸、花斑、毛細血管再充盈時間)終點。本文將總結(jié)各種可于指導(dǎo)膿毒癥患者初始復(fù)蘇的大循環(huán)和微循環(huán)灌注標志物。
前言
膿毒癥是醫(yī)師最常見的疾病過程之一。膿毒癥可導(dǎo)致膿毒性休克，其住院病死率超過40%。膿毒性休克的特征是膿毒癥伴持續(xù)性低血壓，盡管有足夠的容量復(fù)蘇，需要血管加壓藥維持平均動脈壓(MAP) > 65 mmHg和血清乳酸水平> 2 mmol/L。膿毒性休克的這一定義強調(diào)了在這些患者的管理中至關(guān)重要的兩個器官灌注的重要概念：大循環(huán)(MAP)和微循環(huán)(乳酸)。因此，《拯救膿毒癥指南》(Surviving Sepsis Guidelines)建議復(fù)蘇第1小時的目標MAP為65 mmHg (1C) 2對于lactate >2的患者，他們建議每2-4小時重復(fù)一次乳酸水平，并以乳酸(2C)正?；癁槟繕恕Ｈ欢?，盡管有這些建議，這些管理目標并不總是一致的，尤其是在休克狀態(tài)下。達到65 mmHg的MAP并不一定能實現(xiàn)充分的微循環(huán)灌注，而微循環(huán)灌注對組織氧合和器官灌注至關(guān)重要。密切關(guān)注優(yōu)化大循環(huán)和微循環(huán)血流對于成功復(fù)蘇感染性休克患者至關(guān)重要。此外，臨床醫(yī)生還應(yīng)注重優(yōu)化心臟功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身耗氧量以及向細胞的氧輸送。這篇敘述性綜述將重點討論可用于指導(dǎo)膿毒癥患者復(fù)蘇的器官灌注受損標志物。重點將是區(qū)分大循環(huán)和微循環(huán)灌注標志物，以及這兩部分如何對膿毒癥患者的初始復(fù)蘇至關(guān)重要。表1和表2列出了本文討論的某些隨機對照試驗的匯總表。
大循環(huán)
常用的大循環(huán)指標MAP、心輸出量有助于指導(dǎo)早期復(fù)蘇。然而，這兩種測量方法均未在微血管水平評估組織灌注不足，而微血管水平是膿毒癥器官功能障礙的驅(qū)動因素。
MAP
在最近的一項研究中，Lamontagne等研究了減少血管加壓藥暴露對老年感染性休克患者90日死亡率的影響。在他們的研究中，患者被隨機分配到減量血管升壓藥組(目標MAP 60 ~ 65;“低血壓組”)與常規(guī)治療(由醫(yī)師決定)比較。本研究發(fā)現(xiàn)低血壓組90 d病死率無差異(低血壓組41.0%對常規(guī)治療43.8%，絕對相對危險度(ARR)??2.85%;95% CI??6.75 ~ 1.05;p=0.15)。值得注意的是，這項研究只研究了65歲以上的患者，因此這些數(shù)據(jù)不能外推到更年輕的人群。此外，雖然拯救膿毒癥運動(Surviving Sepsis Campaign)推薦血管加壓素作為感染性休克的二線血管加壓藥，但本試驗中第二常用的血管加壓藥是間羥胺(主要是α受體激動劑)。因此，解讀本研究的結(jié)果時必須考慮到這些重要的注意事項。
此外，慢性高血壓患者可能從較高的MAP目標中獲益，但這一建議僅限于專家意見。理論上，這部分患者的循環(huán)適應(yīng)較高的MAP，他們可能需要較高的壓力來自動調(diào)節(jié)血流和器官灌注。在SEPSISPAM的亞組分析中，他們發(fā)現(xiàn)在慢性高血壓患者中，較高MAP組的血清肌酐倍增較低(38.9% vs 52.0%;p=0.02,NNT 7.6)和較低的腎臟替代治療率(31.7% vs 42.2%;p = 0.046,NNT 9.5)均顯著高于低MAP組。ANDROMEDA-SHOCK試驗也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，在這項大型多中心隨機對照試驗中，感染性休克患者被隨機分配接受以外周灌注為目標的復(fù)蘇策略(毛細血管再充盈時間[CRT]指導(dǎo)策略[目標??3秒]vs.乳酸指導(dǎo)策略[目標乳酸??2 mmol/L或在2小時下降20%])。對于慢性高血壓患者，在充分的液體復(fù)蘇后，研究方案規(guī)定進行“血管升壓試驗”，指導(dǎo)臨床醫(yī)師將MAP目標提高至80 ~ 85 mmHg，并評估應(yīng)答情況。大部分患者達到復(fù)蘇目標，MAP升高(CRT組44.0% vs乳酸組38.0%;p= 0.86)。
這些研究強調(diào)，當單獨使用MAP時，可能導(dǎo)致感染性休克患者復(fù)蘇欠佳。一些患者可能需要不同的MAP目標(如老年患者和慢性高血壓患者)以達到充分的器官灌注，其他大循環(huán)或微循環(huán)標志物可能有幫助。
心輸出量
心輸出量是影響組織氧輸送的關(guān)鍵變量之一，因此在復(fù)蘇中心輸出量是一個有價值的監(jiān)測指標。心輸出量可通過肺動脈導(dǎo)管有創(chuàng)測量(如熱稀釋法或Fick 's法)，但由于這些設(shè)備在死亡率方面缺乏益處，因此不常規(guī)用于膿毒癥復(fù)蘇。評估心輸出量的無創(chuàng)工具包括床旁超聲心動圖，它可以提供心輸出量的定性和定量測。
雖然心排血量對器官灌注很重要，但在休克狀態(tài)心排血量是否足夠可能因患者而異
。膿毒癥休克的主要病因是血管麻痹；因此，膿毒癥早期的心輸出量自然增加，以代償全身血管阻力的降低，以維持血壓。因此，雖然識別感染性休克的心源性成分并優(yōu)化影響心肌氧需求和消耗的因素很重要，但僅憑心輸出量并不能指導(dǎo)評估是否充分復(fù)蘇。
微循環(huán)
微循環(huán)由小血管(微動脈、毛細血管和小靜脈)組成，在這些小血管中進行擴散，以實現(xiàn)組織灌注和氧合。在膿毒癥中，最終目標是向組織提供足夠的氧合，以改善灌注和器官功能。在這篇綜述中將不涉及組織氧合生理學的詳細描述。膿毒癥引起微循環(huán)自動調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致血流不均一性異常。當這種情況發(fā)生時，一些毛細血管灌注不足，而另一些接受不成比例的血流量增加。這種不平衡導(dǎo)致微循環(huán)單位缺氧，導(dǎo)致氧攝取不足和隨后的組織灌注不良。膿毒癥還可影響一氧化氮系統(tǒng)，并可導(dǎo)致線粒體功能衰竭，而線粒體功能衰竭可進一步導(dǎo)致組織缺氧和器官功能障礙。此外，由于微血管血栓形成，膿毒癥可引起廣泛的彌散性血管內(nèi)凝血。越來越多的文獻支持在膿毒癥患者的管理中，除了同時優(yōu)化大循環(huán)標志物外，還應(yīng)使用各種微循環(huán)測定方法?？梢栽诖才曰蛲ㄟ^快速實驗室檢測輕易獲得的微循環(huán)標志物包括灌注血管比例、乳酸、皮膚花斑和毛細血管再充盈時間。其他標志物如中心靜脈血氧飽和度、靜-動脈血二氧化碳分壓、中位血流指數(shù)和外周灌注指數(shù)是微循環(huán)的額外標志物，但在本綜述中不進行討論。
灌注血管的比例
暗視野顯微鏡等新技術(shù)可以直接觀察和測量小血管灌注，并促使研究評估灌注血管比例對膿毒癥患者的影響。De Backer等評估了舌下微循環(huán)測量值與嚴重膿毒癥患者死亡率之間的關(guān)系。他們的結(jié)果顯示，存活者與死亡者之間的MAP相似(71 [95% CI, 66-78] vs. 69 [95% CI, 64-75];p=0.11)。然而，與死亡組相比，存活組的灌注血管比例顯著較高(71% [95% CI, 65 ~ 78]對50% [95% CI, 40 ~ 66];p=0.001)。此外，灌注血管比例是ICU預(yù)后的最佳預(yù)測因子(AUC 0.82, 95% CI 0.77 ~ 0.87)。Hernandez等還利用舌下微循環(huán)測定來評估微循環(huán)與死亡率和器官功能障礙之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)小血管灌注最低四分位數(shù)的患者與小血管灌注第二至四分位數(shù)的患者相比，MAP沒有顯著差異(67 [95% CI 63-73]對70 [95% CI 64-77];p=0.21)。然而，小血管灌注水平處于最低四分位數(shù)的患者有較嚴重的器官功能障礙(如急性生理學和慢性健康狀況評估II[Acute Physiology And Chronic Health EvaluatioII，APACHEII]和序貫器官衰竭評估[Sequential organ Failure Assessment, SOFA]評分所示)和較高的死亡率(OR 8.7, 95% CI 1.14 ~ 66.78;p= 0.037)。
這些研究強調(diào)了微循環(huán)在治療膿毒癥患者中的重要作用。研究結(jié)果提示，與MAP等大循環(huán)指標相比，微循環(huán)不良指標與膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)性更強。此外，實現(xiàn)血流動力學目標并不一定會實現(xiàn)小血管灌注，而小血管灌注是器官灌注的主要決定因素。這些研究并非沒有局限性。它們是回顧性、單中心試驗，置信區(qū)間大，可能繼發(fā)于較小的患者人群。此外，用于測量PPV的技術(shù)并非在所有中心都可用。盡管如此，這些研究傳達了，尤其是在恢復(fù)大循環(huán)標志物(如MAP)的同時，治療膿毒癥時微循環(huán)的重要性。
乳酸
乳酸升高通常是相對氧供與組織需求不匹配的結(jié)果。然而，乳酸代謝是復(fù)雜的，乳酸的產(chǎn)生可能是糖酵解和糖異生的必要條件，尤其是在休克狀態(tài)下。常見藥物(如腎上腺素、β受體激動劑和二甲雙胍)也可繼發(fā)乳酸升高。此外，由于乳酸通過肝臟(60-70%)和腎臟(30%)清除，因此在器官功能障礙的患者中，乳酸清除受到阻礙，可能難以解讀。因此，在解釋乳酸升高時，臨床醫(yī)師必須考慮A型(氧供不足)和B型(無氧供不足的跡象)乳酸酸中毒(表3)。
乳酸用于危險分層
在膿毒癥中，觀察性試驗表明，乳酸升高可用于危險分層，無論是作為閾值(乳酸>2 mmol/L)還是作為升高程度(乳酸>??4 mmol/L)。Mikkelson等評估了有或無休克膿毒癥患者的乳酸水平(低<2.0，中2.0-3.9，高??>4.0)與院內(nèi)死亡率之間的關(guān)系。在非休克組中，他們觀察到相對于低乳酸組，中危患者(OR 2.05, 95% CI 1.1-3.8;p=0.024)和高(OR 4.87, 95% CI 2.6-9.3;p=0.001)組與28 d死亡率增加相關(guān)。在休克組(定義為盡管進行了1,500 mL液體復(fù)蘇或使用了血管活性藥物，但收縮壓仍低于90 mmHg)中，他們看到了與中間值相似的關(guān)系(or 3.27, 95%CI 1.2-9.1;p= 0.022)和高(OR 4.87, 95% CI 1.9-12.7;P=0.001)與28天死亡率增加相關(guān)。ARISE研究人員發(fā)現(xiàn)，與單純低血壓患者相比，隱匿性休克患者(無難治性低血壓時乳酸>4 mmol/L)的死亡率增加(相對危險度1.7,95%CI 1.2-2.5;.30 p=0.003)。這些研究強調(diào)乳酸升高(>2 mmol/L)可作為膿毒癥死亡率增加的閾值。此外，乳酸高度升高(??>4 mmol/L)應(yīng)提示臨床醫(yī)師這些患者病情危重，即使沒有伴隨的低血壓。然而，必須指出這些研究的局限性。在這些研究中，肝功能衰竭或腎功能衰竭的患者很少，而兩者均可能與乳酸水平升高相關(guān)。關(guān)于可能導(dǎo)致乳酸水平醫(yī)源性升高的用藥，也收集了有限的數(shù)據(jù)。因此，在解釋乳酸升高時，醫(yī)師必須結(jié)合患者合并癥(腎衰竭、肝衰竭)、藥物使用(如二甲雙胍、β受體激動劑)和乳酸酸中毒的其他潛在原因(A型與B型)來考慮乳酸。
乳酸清除率
'拯救膿毒癥運動'建議對乳酸水平升高的患者進行指導(dǎo)復(fù)蘇以使乳酸恢復(fù)正常。乳酸清除率容易變化，靜脈和動脈血乳酸清除率有相似之處。此外，乳酸清除率已被證明不劣于中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)，因此可以在不放置中心靜脈導(dǎo)管（這一過程并非沒有并發(fā)癥）的情況下進行定量復(fù)蘇。
6 h內(nèi)乳酸清除率和乳酸正?；悄摱景Y患者生存的強預(yù)測因素。Nguyen等人報道，在最初6小時內(nèi)清除10%乳酸的患者死亡率增加2倍。此外，他們報告，在最初6小時內(nèi)，乳酸清除率每增加10%，死亡率降低11%。Puskarich等人檢測了乳酸動力學，并得出結(jié)論：6小時后，兩組的乳酸恢復(fù)正常(OR 6.3, 95% CI 2.4-17.0;p=0.005)和乳酸清除率50% (OR 4.3, 95% CI 1.8-10.2;P=0.005)與生存率最強相關(guān)。綜上所述，6小時的乳酸清除率可作為復(fù)蘇成功的標志。然而，需要特別關(guān)注的患者人群是有肝功能和/或腎功能障礙的患者，因為這些研究中這些患者的比例不足。如果乳酸清除率是唯一使用的指標，這些患者有靜脈輸液過度復(fù)蘇的風險。需要進一步研究來確定乳酸清除率在這一患者人群中的應(yīng)用。
皮膚檢查
在床旁對皮膚進行徹底檢查可以提供有關(guān)低灌注的重要臨床信息。皮膚花斑和毛細血管再充盈時間(CRT)提供了快速而有用的信息，可用于危險分層和幫助指導(dǎo)復(fù)蘇。這些工具在資源匱乏和在實驗室指標(如乳酸)恢復(fù)之前進行復(fù)蘇的時間敏感的情況下特別有用。
花斑
花斑是反映血流減少和皮膚灌注不足的斑片狀皮膚變色。有研究使用激光多普勒成像分析膿毒癥患者根據(jù)花斑延伸的皮膚灌注。結(jié)果顯示，皮膚灌注與花斑呈負相關(guān)，花斑延伸與皮膚灌注和皮膚微循環(huán)損害有關(guān)。臨床上，最常見的花斑的位置，以視覺評估是外周的膝蓋。斑點狀陰影分數(shù)是一個工具，提供了一種半定量評價基于腿部皮膚的斑點狀陰影區(qū)域擴展：0分無花斑，1分小花斑區(qū)(硬幣大小)位于膝關(guān)節(jié)中心，2分花斑區(qū)不超過膝蓋骨上緣，3分花斑區(qū)不超過大腿中部，4分花斑區(qū)不超過腹股溝皺襞，否則5分。該評分已經(jīng)過外部驗證，研究顯示了較強的評定者間的可靠性(k 0.87, CI 95% 0.72 ~ 0.97) 。研究還表明，花斑評分增加與乳酸水平升高和尿量減少有關(guān)。此外，6小時的花斑評分已被證明與死亡率增加相關(guān)(OR 2.26, 95%CI 1.72 ~ 2.96;p=0.001)。
總體而言，花斑已被證明與死亡率相關(guān)。量化花斑的一種方法是通過使用花斑分數(shù)。然而，花斑的評估有局限性。首先，在最初的花斑評分試驗中，膚色較深的患者被排除，因此該評分不能用于該患者人群。其次，如果膿毒癥的來源是下肢(如壞死性筋膜炎等嚴重皮膚和軟組織感染)，花斑法的效用可能有限。在花斑難以評估的患者人群中，應(yīng)使用其他灌注標志物。未來關(guān)于花斑的研究應(yīng)該集中在評估花斑動力學以指導(dǎo)持續(xù)復(fù)蘇，以及中樞和外周花斑之間的比較。
毛細血管再充盈時間(CRT)
CRT是通過對末端施加壓力直到其變白和定時時間的顏色返回測量，其中正常的CRT是??3秒。它最常在遠端指尖測量，但也可以在膝關(guān)節(jié)進行評估。觀察性數(shù)據(jù)顯示，CRT延長與死亡率增加相關(guān)。ANDROMEDA-SHOCK是第一項比較CRT和乳酸指導(dǎo)復(fù)蘇的隨機對照試驗。CRT測量方法：用顯微鏡載玻片壓迫末節(jié)指骨至變白，保持壓力10 s后松開，秒表計時回色?？傮w而言，在評估28天死亡率方面，CRT指導(dǎo)治療不劣于乳酸指導(dǎo)治療(HR 0.75, 95% CI 0.55 ~ 1.02;p=0.06)，CRT組的死亡率有改善的趨勢(34.9%對43.4%;p=0.06)。試驗結(jié)束后不久，我們進行了事后貝葉斯分析。他們的結(jié)果表明，CRT優(yōu)于乳酸指導(dǎo)的治療，
降低28日和90日死亡率。
在ANDROMEDA-SHOCK試驗中，兩組之間的差異之一是前8小時的靜脈輸液量(CRT 2359 mL vs.乳酸2767 mL, p=0.01)。作者指出，乳酸指導(dǎo)組患者可能被過度復(fù)蘇。然而，這一結(jié)論應(yīng)被解讀為產(chǎn)生了假設(shè)，而不是最初試驗的主要結(jié)局。ANDROMEDA-SHOCK的其他重要局限性包括未記錄外周血管疾病等合并癥，以及未報告使用者評估間的可靠性?？傮w而言，文獻顯示CRT可用于指導(dǎo)復(fù)蘇，且不劣于乳酸指導(dǎo)治療，且有降低死亡率的趨勢。
結(jié)論
膿毒癥是一個復(fù)雜的疾病過程，目前還沒有單一的標志物可以用來指導(dǎo)復(fù)蘇。雖然臨床醫(yī)生傳統(tǒng)上依賴于MAP和乳酸，但也有其他重要的終點需要恢復(fù)。結(jié)合傳統(tǒng)指標(大循環(huán)：MAP，微循環(huán)：乳酸)，臨床醫(yī)生應(yīng)重點優(yōu)化其他微循環(huán)終點，如CRT和花斑。花斑增加(最容易在膝蓋測量)和CRT>3秒延長(最容易在指尖測量)與死亡率增加相關(guān)，可用于對患者進行風險分層。為了幫助指導(dǎo)正在進行的復(fù)蘇，臨床醫(yī)師可以使用乳酸清除率和CRT。具體而言，臨床醫(yī)師應(yīng)以乳酸和CRT正?；癁槟繕耍驗閮烧呔c死亡率改善相關(guān)。然而，需要注意的是，微循環(huán)只是感染性休克患者整體復(fù)蘇的一個組成部分，大多數(shù)關(guān)于微循環(huán)在休克中作用的研究在觀察性方面有限。未來的研究應(yīng)側(cè)重于同時考慮大循環(huán)和微循環(huán)終點的復(fù)蘇策略。臨床醫(yī)師必須首先關(guān)注膿毒癥管理的基本組成部分，包括心臟優(yōu)化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身氧耗量以及氧輸送。最終，膿毒性休克患者的最佳復(fù)蘇方案應(yīng)該是個體化的，包括對微循環(huán)和大循環(huán)的評估和持續(xù)監(jiān)測。
