《Journal of Neurooncology 》雜志2021年11月 19日在線發(fā)表美國、加拿大、印度、土耳其的Adomas Bunevicius, Stylianos Pikis, Douglas Kondziolka, 等16位專業(yè)學(xué)者撰寫的《立體定向放射外科治療IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：國際多中心研究。Stereotactic radiosurgery for IDH wild type glioblastoma: an international, multicenter study》 （doi: 10.1007/s11060-021-03883-8.）。
目的:
推薦將IDH(異檸檬酸脫氫酶Isocitrate dehydrogenase)突變狀態(tài)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的診斷和預(yù)后。我們研究了立體定向放射外科(SRS)治療復(fù)發(fā)性IDH野生型（IDH-wt）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效和安全性。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，約占所有腦腫瘤的15% (pp 2012 - 2016)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診斷后的中位生存期約為15個(gè)月，很少超過2年(pp 2012 - 2016)。惡性膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療是切除、替莫唑胺輔助化療、分割放療(FRT)后替莫唑胺維持化療。不幸的是，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在一線治療后復(fù)發(fā)是不可避免的，而在疾病進(jìn)展時(shí)二線治療的選擇是有限的。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子譜通常被認(rèn)為是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者診斷分類、預(yù)后和治療決策的依據(jù)。異檸檬酸脫氫酶1和2 (IDH1/2)是膠質(zhì)瘤患者重要的預(yù)后標(biāo)志物，因?yàn)橐延醒芯勘砻?，與IDH突變型膠質(zhì)瘤相比，IDH野生型(IDH-wt)患者的生存期明顯縮短，總體預(yù)后較差。IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常在高齡(中位59歲)確診，且生存期較短(中位1.2年)。IDH突變狀態(tài)對(duì)預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)切除范圍也有預(yù)后價(jià)值。此外，與IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，IDH-wt基因型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)輔助替莫唑胺治療和放射治療更具耐藥性。
立體定向放射外科(SRS)有時(shí)被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的挽救性治療方法，在可接受的毒性范圍內(nèi)提供了一些生存益處。對(duì)于使用SRS治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，分子生物標(biāo)記物可能對(duì)預(yù)后的影響越來越有興趣。之前的SRS系列研究探討了MGMT啟動(dòng)子甲基化對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后的價(jià)值。然而，關(guān)于IDH突變狀態(tài)作為評(píng)估SRS治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后工具的潛在價(jià)值的數(shù)據(jù)仍然有限，因?yàn)榇蠖鄶?shù)SRS系列沒有根據(jù)IDH狀態(tài)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行分層。最近一項(xiàng)針對(duì)IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，PTEN突變與SRS治療后的更好預(yù)后相關(guān)。因此，迫切需要進(jìn)一步研究，以更好地確定IDH突變狀態(tài)對(duì)SRS治療指導(dǎo)這一破壞性和挑戰(zhàn)性疾病的潛在重要性，以便更好地為個(gè)性化治療決策提供信息。鑒于常規(guī)放療和治療藥物對(duì)IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的相對(duì)良好的反應(yīng)，以及在這一人群中正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的前景，對(duì)IDH-wt患者作研究是有必要的。
這項(xiàng)國際多中心研究的目的是研究挽救性SRS治療對(duì)IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性，并確定與疾病預(yù)后相關(guān)的因素。
方法:
對(duì)連續(xù)接受SRS治療的IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行回顧性觀察，這些患者來自國際放射外科研究基金會(huì)的機(jī)構(gòu)。
SRS是按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行的。所有參與中心將(瑞典斯德哥爾摩Elekta AB)包括U、B、C、4C、Perfexion和Icon型的伽瑪?shù)队糜?/span>SRS治療，取決于SRS當(dāng)時(shí)的技術(shù)可用性。參與中心根據(jù)患者的需要選擇SRS靶向技術(shù)、分割方案和MRI靶區(qū)選擇。SRS計(jì)劃由包括神經(jīng)外科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生和醫(yī)學(xué)物理師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)執(zhí)行。
基于框架的立體定位使用Leksell G型框架進(jìn)行。熱塑口罩或延伸咬合塊系統(tǒng)通常用于大分割SRS，或當(dāng)將立體定向框架應(yīng)用由于之前的開顱術(shù)在技術(shù)上不可能時(shí)。通常在SRS計(jì)劃中使用前和后對(duì)比T1加權(quán)MRI掃描(厚度為1毫米)和T2加權(quán)腦MRI。大多數(shù)患者被選接受單次療程SRS治療;然而，使用分割SRS技術(shù)的決定是由治療團(tuán)隊(duì)決定的，通?？紤]腫瘤體積，既往的放療和重要功能。對(duì)于每個(gè)SRS治療組，我們記錄了SRS治療靶點(diǎn)的數(shù)量和體積(cm3)、MRI治療靶點(diǎn)的定義(T1w增強(qiáng)腫瘤和/或T2w/FLAIR高信號(hào)腫瘤)邊緣、最大腫瘤劑量(Gy)和等中心數(shù)。在每個(gè)療程有多個(gè)離散（discrete）SRS靶區(qū)的情況下，我們計(jì)算了總治療體積以及平均邊緣劑量和最大劑量。在每個(gè)SRS療程中給予貝伐單抗和類固醇，從之前FRT（分割放療）完成到接受SRS治療的時(shí)間，以及SRS治療背景(腫瘤復(fù)發(fā)或切除術(shù)后推量)也被記錄。
結(jié)果:
大多數(shù)患者因腫瘤復(fù)發(fā)而接受治療(88%;表1)。從診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤到SRS的中位時(shí)間為19.67個(gè)月(范圍3-65個(gè)月)。每位患者的中位總治療體積為7.01 ±10.75 cm3，從0.14到62.8 cm3不等。大多數(shù)患者(97%)采用單次SRS治療，2例患者采用大分割SRS治療。5例(8%)和20例(33%)患者也在接受貝伐單抗單藥治療，并在SRS治療時(shí)接受類固醇治療。每個(gè)SRS療程的治療靶區(qū)數(shù)目從1到3個(gè)不等。每個(gè)SRS治療靶區(qū)的中位邊緣劑量和中位最大劑量分別為15Gy(12-25Gy)和32Gy(24-56Gy)。97%的患者治療靶區(qū)為T1w增強(qiáng)腫瘤。
60例患者(中位年齡61歲)接受SRS治療IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(中位劑量15 Gy，中位治療體積7.01 cm3)。所有患者均有替莫唑胺的手術(shù)和化療史，98%的患者接受分割放療。42例患者的MGMT狀態(tài)可用，其中一半的患者有MGMT突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在平均6個(gè)月的SRS治療后的成像隨訪中，52%的患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。中位SRS治療后無進(jìn)展生存期為4個(gè)月。SRS處方劑量>14 Gy可預(yù)測(cè)較長的無進(jìn)展生存期[HR 0.357 95% CI(0.164-0.777) p = 0.009]。50%的患者在SRS治療后1 - 33個(gè)月的臨床隨訪中死亡。SRS治療體積>5cc被認(rèn)為是SRS治療后總體生存期縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[HR 2.802 95% CI (1.219-6.444) p = 0.02]。6/55例(10%)患者診斷有提示為放射性壞死的放射副反應(yīng)(ARE)，對(duì)大多數(shù)患者采取了保守治療。
討論
在這項(xiàng)國際多中心研究中，我們檢測(cè)了SRS治療復(fù)發(fā)性IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性和有效性。SRS治療后中位PFS和OS分別為6個(gè)月和8個(gè)月。SRS處方劑量≥14Gy與PFS延長有關(guān)，而SRS治療的腫瘤體積>5 cm3與OS縮短有關(guān)。放射性壞死是SRS最常見的并發(fā)癥，很少需要手術(shù)治療。在我們的隊(duì)列中，SRS處方劑量大于14 Gy的患者與處方劑量小于或等于14 Gy的患者相比，PFS顯著延長，而腫瘤治療體積與PFS無關(guān)。
先前的研究也報(bào)道了適當(dāng)?shù)妮椛鋭┝繉?duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的局部控制很重要。例如，Imber等人對(duì)1991年至2013年間接受治療的174例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，處方劑量>15.5 Gy與較低的輻射劑量相比，OS較長相關(guān)。另一方面，另一組297例20年期間使用SRS治療殘留膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者沒有發(fā)現(xiàn)處方劑量與PFS之間的關(guān)聯(lián)。然而，后來的研究在生存分析中沒有考慮IDH狀態(tài)，因此，根據(jù)當(dāng)代診斷范式，并不清楚SRS對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效性分布。Dono及其同事最近的一項(xiàng)研究探討了43例接受SRS治療的IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后因素，沒有發(fā)現(xiàn)SRS處方劑量、PFS和OS之間的關(guān)聯(lián)。考慮到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征，需要進(jìn)一步研究來更好地確定最佳SRS劑量計(jì)劃和選擇。我們的研究結(jié)果表明，對(duì)于選擇SRS治療復(fù)發(fā)的IDHwt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)姆派鋭┝?大于14 Gy)，因?yàn)樗哂辛己玫哪[瘤控制和可接受的安全性。
治療體積>5 cm3是SRS后總生存率較短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。眾所周知，SRS治療體積越小，預(yù)后越好。例如，匹茲堡大學(xué)的一項(xiàng)對(duì)297例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積<14 cm3與較長的OS和PFS相關(guān)?？死蛱m診所（Cleveland Clinic）的另一組報(bào)告，在43例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，≧15 cm3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤體積與低OS和PFS有關(guān)?；谶@些數(shù)據(jù)，Imber等人報(bào)道，他們考慮對(duì)小結(jié)節(jié)和/或局灶性深部腫瘤進(jìn)行伽瑪刀放射外科治療。然而，值得注意的是，這些先前的研究并未考慮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子特征；因此，作者可能考慮了IDH-wt和IDH-mut腫瘤，這兩種腫瘤現(xiàn)在被認(rèn)為在預(yù)后和治療反應(yīng)方面是不同的疾病實(shí)體。
在應(yīng)用SRS治療IDH-wt型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤43例的研究中，單因素cox回歸分析顯示，腫瘤累積體積<2.895 cc與較長無進(jìn)展生存期和總體生存期無關(guān)。然而，考慮腫瘤分子表型，腫瘤體積對(duì)SRS治療安全性和有效性的潛在影響還有待于進(jìn)一步研究。我們的研究結(jié)果表明，在腫瘤較小的患者中，SRS與較好的總體生存率相關(guān)；因此，在選擇對(duì)復(fù)發(fā)性IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行SRS治療時(shí)，應(yīng)考慮腫瘤體積。
在我們的研究中，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)未被確定為SRS治療復(fù)發(fā)性IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤結(jié)果的預(yù)后指標(biāo)。MGMT啟動(dòng)子甲基化與替莫唑胺化療的較大益處相關(guān)。研究表明，MGMT啟動(dòng)子甲基化與使用SRS治療的新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者較長的無進(jìn)展生存期和總體生存期相關(guān)。其他分子生物標(biāo)記物也越來越多地被用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療決策和預(yù)后。如前所述，對(duì)于IDH-wt型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，PTEN突變顯示在挽救性SRS后預(yù)測(cè)更長的總生存期。鼓勵(lì)開展進(jìn)一步的研究，以更好地了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的各種分子表型(及其相互作用)對(duì)SRS治療療效和安全性的預(yù)后價(jià)值。
在我們的研究中，在挽救性SRS治療時(shí)給予貝伐單抗與生存獲益無關(guān)。一些作者建議在挽救性SRS治療期間給予貝伐單抗以改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后，而另一些作者未能證明在SRS期間同時(shí)給予化療對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的益處[18,34]。目前尚不清楚是否應(yīng)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的挽救性SRS治療時(shí)考慮貝伐單抗治療，需要更多的證據(jù)來更好地了解在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的SRS治療期間新輔助化療的潛在價(jià)值。
6例(10%)SRS患者診斷為AREs，提示放射性壞死，所有患者均予以保守治療。只有1例患者接受了ARE切除術(shù)。在缺乏組織病理學(xué)的情況下，鑒別放射性壞死與復(fù)發(fā)或治療效果具有挑戰(zhàn)性。然而，使用影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷的AREs通常對(duì)保守治療(如類固醇或貝伐單抗)反應(yīng)良好，很少需要切除。雖然AREs在本研究中很少見，且大多采用保守治療，但基于影像診斷的放射性壞死的識(shí)別受到限制。
結(jié)論:
SRS處方劑量>14Gy與較長的無進(jìn)展生存期相關(guān)，而腫瘤體積>5 cc與SRS治療IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤后較短的總生存期相關(guān)。放射副反應(yīng)（AREs）是罕見的，通常采取保守管理。
SRS處方劑量>14GCy；在IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，14Gy與較長無進(jìn)展生存期相關(guān)；因此，為了改善這種具有挑戰(zhàn)性和破壞性疾病的患者的預(yù)后，應(yīng)該考慮最佳的放療。腫瘤體積>5cc；與腫瘤較小的患者相比，5cc的SRS治療總生存期較短，這強(qiáng)調(diào)了謹(jǐn)慎選擇和評(píng)估認(rèn)為SRS治療IDH-wt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)疾病的重要性。這些發(fā)現(xiàn)表明，小腫瘤患者可以接受較大劑量的放療，從SRS中獲益最大。SRS后AREs的發(fā)生率較低，通常采用保守治療，提示SRS是一種安全的治療方法，可考慮用于已用盡標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療模式的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。鼓勵(lì)進(jìn)行更大規(guī)模的研究，以驗(yàn)證我們的結(jié)果，將SRS與復(fù)發(fā)SRS的其他治療方法進(jìn)行比較，并評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤其他分子標(biāo)志物的預(yù)后重要性。
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