《Journal of Neurosurgery》2022年4月 15日在線發(fā)表奧地利Medical University of Vienna的Anna Cho , Kira Medvedeva , Beate Kranawetter ,等撰寫的《如何劑量分期治療大或高危腦轉移瘤:一種可選的二次分割放射外科治療方法。How to dose-stage large or high-risk brain metastases: an alternative two-fraction radiosurgical treatment approach》（doi: 10.3171/2022.2.JNS212440.）。
目的:
作者試圖通過使用兩次分割劑量分期伽瑪?shù)斗派渫饪?/span>(GKRS)治療，評估不同劑量策略治療大型、高危腦轉移瘤(BMs)患者的臨床結局。
腦轉移瘤(BMs)是最常見的顱內腫瘤，在所有腫瘤患者中發(fā)生率高達40%。顱腦損傷的局部治療包括立體定向放射外科(SRS)、顯微外科切除和全腦放療(WBRT)。相對于顯微手術切除，伽瑪?shù)斗派渫饪?GKRS)是一種無創(chuàng)的神經(jīng)外科手術方法，它也可以治療有術中全身麻醉禁忌癥的患多重疾病的患者。此外，SRS治療是多發(fā)性播散唯一局部治療的方法，以及因此不可手術切除的腦轉移瘤。一般來說，對于直徑超過2.5或3cm的腦轉移瘤，顯微手術切除被認為是治療的選擇。然而，劑量分期技術可以對較大的腦轉移瘤進行放射外科治療。這種新方法允許應用高累積劑量治療復雜腦轉移瘤。
本研究的目的是評價采用不同兩次分割劑量分期GKRS方案治療的大型或高危腦轉移瘤患者的臨床結局。
方法:
回顧性分析了2015年6月至2020年1月期間，來自兩個中心的142例患者的數(shù)據(jù)，這些患者接受兩次分割劑量分期伽瑪?shù)斗派渫饪?GKRS)。根據(jù)第一次(GKRS1)和第二次(GKRS2) GKRS治療之間的邊緣劑量變化，研究人群被分為三個治療組:劑量遞增、劑量維持和劑量遞減。
放射外科技術
患者治療計劃使用GammaPlan系統(tǒng)，并使用Perfexion型 Leksell伽瑪?shù)?Elekta AB)進行。計劃序列在1.5T或3 T MRI上進行，并始終包括軸位和冠狀位MRI增強T1加權序列。在適當?shù)那闆r下進行多平面T2加權MRI序列檢查。靶區(qū)定義為T1序列上的對比增強腫瘤腫塊。整個腫瘤被覆蓋，沒有額外的邊緣擴展。對所有在定位MRI上可見的轉移灶均采用GKRS治療。如前所述，將GKRS劑量分期治療方法以兩次降低的分割應用于高危腦轉移瘤（As previously described, the dose-staged GKRS treatment method is applied in two reduced fractions to high-risk BMs）。
在我們的研究中，142例患者的166個腦轉移瘤采用了兩次分割劑量分期GKRS治療。我們的研究人群被分為三個治療組:劑量遞增，定義為第一次GKRS治療(GKRS1)到第二次GKRS治療(GKRS2)后邊緣劑量的增加；劑量維持，定義為GKRS1和GKRS2的邊緣劑量無差異；劑量下降，定義為從GKRS1到GKRS2的邊緣劑量降低。
在兩個研究中心，三種劑量策略均得到應用。所有詳細的放射外科參數(shù)和每個治療組在三個不同劑量策略組中劑量分期腦轉移瘤的定位參數(shù)見表2，表中顯示了放射外科參數(shù)的概述。在16/142例(11%)患者中，超過1例BM采用劑量分期治療策略。GKRS1和GKRS2分期治療的中位時間為32天(范圍為21-74天)。
結果:
對142例患者的166個大型、高危腦轉移瘤進行了兩次分割劑量分期GKRS治療。中位腫瘤體積為7.4 cm3, GKRS1為4.4 cm3, GKRS2為4.4 cm3；p <0.001)，至末次隨訪(1.8 cm3；p<0.001)。在所有三個治療組中都實現(xiàn)了顯著的腦轉移瘤(BM）體積減少。然而，原發(fā)性腫瘤組織學的差異是明顯的:雖然劑量維持似乎是肺癌腦轉移或黑色素瘤腦轉移最有效的治療策略，但劑量遞增是乳腺癌、胃腸癌或泌尿生殖系統(tǒng)癌腦轉移最有益的治療選擇。值得注意的是，絕大多數(shù)接受劑量分期BM治療的患者沒有出現(xiàn)任何顯著的放射外科治療后并發(fā)癥。
討論
不同劑量策略背后的基本原理
顯微手術切除仍然被認為是治療大的，癥狀性腦轉移的選擇。然而，由于腫瘤患者的一般臨床情況，外科手術往往被認為是高風險的。近年來，SRS治療已成為一種有效的局部治療方法，并發(fā)癥發(fā)生率低，幾乎無神經(jīng)毒性，即使在多發(fā)性腦轉移瘤患者中也是如此。盡管如此，由于對輻射的反應性降低和并發(fā)癥風險的增加，對大型高危腦轉移應用單次分割放射外科治療仍然具有挑戰(zhàn)性。隨之而來的放射外科治療劑量的減少，往往導致局部腫瘤控制不佳。為了減少神經(jīng)毒性并保持SRS治療的優(yōu)勢，Higuchi等人在2009年引入了一種新的三次分割SRS治療概念。在Kim等的一項研究中，研究了對BM>3cm的最佳劑量分割方案以平衡局部腫瘤控制和輻射誘導的毒性，他們的研究表明，與24或30 Gy的3次分割方案相比，27 Gy的3次分割方案可能是最有益的方案（27 Gy in 3 fractions might be the most beneficial regimen, compared to 24 or 30 Gy in 3 fractions）。然而，關于劑量分割方案的決策主要是在隨機研究環(huán)境中進行的，沒有評估其他潛在的影響因素，如原發(fā)腫瘤。
在此治療方法的基礎上，我們研發(fā)了一種兩次分割劑量分期GKRS放射外科治療方法。正如我們和其他人之前發(fā)表的，我們通常對重要功能區(qū)部位的大型或高危腦轉移瘤進行間隔4周的劑量分期GKRS治療。然而，仍然缺乏關于大型高危腦轉移的最佳劑量分期策略的數(shù)據(jù)。先前的研究報道了兩次分割劑量分期治療的不同劑量策略，處方劑量在10 和 16Gy之間。此外，Serizawa等進行了一項回顧性多中心研究，比較了三期和兩期GKRS治療。
在總體生存期、腫瘤進展或放射外科并發(fā)癥方面沒有觀察到顯著差異。因此，Serizawa等考慮到患者的負擔、費用和總的治療間隔，建議采用兩階段GKRS治療方案治療大型腦轉移。以往研究中報道的大型高危腦轉移的定義范圍廣泛。綜上所述，最大直徑2 - 3cm及以上的腦轉移瘤被認為是較大的，因此有資格接受兩次分割劑量分期治療。在本研究中，我們將大的腦轉移定義為≧5 cm3，但已經(jīng)治療的腦轉移大達21 cm3。然而，我們也將劑量分期的GKRS治療應用于定位于高度重要功能的腦部區(qū)域，多個較小且彼此鄰近的腦轉移瘤根據(jù)GKRS1的臨床和放射學參數(shù)、GKRS2的放射影像學發(fā)現(xiàn)以及放射外科醫(yī)生的專業(yè)知識，適當?shù)匾?guī)定了邊緣劑量。因此，我們將患者分配到以下劑量策略治療組:劑量遞增、劑量維持和劑量遞減。
總的來說，劑量遞增組在GKRS1中BM體積中值最大。因此，必須使用較低的初始處方劑量來覆蓋整個腫瘤，以減少神經(jīng)毒性的風險。在這些患者中，30%的腦轉移瘤來自GI（胃腸道）或GU（泌尿生殖系統(tǒng)）癌癥，通常被描述具有輻射抵抗性。在GKRS2，這些劑量分期腦轉移的中位體積顯著減少，允許應用較高的處方劑量進行進一步治療。劑量維持組的結果反映了目前兩次劑量分期治療的標準，而劑量遞減策略通常用于肺癌腦轉移或GKRS治療后有進展性腦水腫。因此，維持或改變GKRS1和GKRS2之間的邊緣劑量的決定是根據(jù)原發(fā)腫瘤的類型、GKRS1的BM治療體積以及GKRS2的定位MR圖像顯示的BM的放射反應個體化制定的（the decision of maintaining or changing the marginal dose between GKRS1 and GKRS2 was made individually,based on the type of primary tumor, the BM treatment volume at GKRS1, and the radiological response of the BM displayed on planning MR images at GKRS2.）。因此，我們的數(shù)據(jù)提供了根據(jù)腫瘤組織學和治療體積選擇個體化治療方法的基礎，但也可以根據(jù)GKRS2第二次分割定位MR圖像的結果進行調整。
總體臨床和放射結果
總的來說，所有劑量策略組的局部腫瘤控制率都很好，與之前報道的單分數(shù)和雙分數(shù)放射外科BM治療數(shù)據(jù)相似。值得注意的是，無論不同的劑量策略組，從GKRS1治療到GKRS2治療，劑量階段腦轉移瘤的腫瘤體積都顯著減少，而且在最后一次隨訪中也是如此?？紤]到已有報道稱RN的風險隨著腫瘤體積的增加而增加，GKRS1術后已經(jīng)發(fā)生的體積顯著減少是兩級劑量分級GKRS方法的關鍵優(yōu)勢的證據(jù)。27因此，在GKRS2部分時，不僅治療體積，而且暴露在輻射下的正常大腦體積也大大減少為了進一步評估我們的患者的預后，將BM診斷后的生存期與眾所周知的預后評分后的預測生存期進行比較。值得注意的是，我們的患者觀察到的生存期明顯長于四項評分分析后的預測。結果:原發(fā)腫瘤的類型影響放射治療腦轉移瘤的預后，這一點已得到公認，但關于不同劑量階段腦轉移瘤的不同原發(fā)腫瘤的預后差異的研究尚不多見。然而，據(jù)報道，來自GI腫瘤的劑量分期腦轉移患者的體積縮小率低于來自其他原發(fā)腫瘤的腦轉移。25僅根據(jù)原發(fā)腫瘤調整GKRS1的處方劑量似乎無法達到對特別大的腦轉移瘤采用分期劑量治療的目的。因此，我們建議不同的劑量策略應應用于劑量階段管理。對于肺癌患者，從GKRS1到GKRS2，以及從GKRS1到最后一次隨訪，三種劑量策略組的腫瘤體積均顯著減少。然而，只有在劑量維持組，GKRS2治療后腫瘤體積才進一步顯著減少，直到最后一次隨訪。因此，劑量維持可能是肺癌腦轉移最有效的治療方法。這些結果可能是受劑量遞減和劑量遞增肺癌患者人數(shù)較少的影響。然而，在劑量遞增組中，GKRS2治療后腫瘤體積也有進一步減小的趨勢。在乳腺癌腦轉移患者中，直到最后一次隨訪，只有劑量遞增組在GKRS2治療后出現(xiàn)了顯著的進一步下降。然而，在劑量維持組有相同的結果趨勢。與肺癌或肺癌患者相比，乳腺癌患者大腦轉移的體積減少明顯更大。25基于GKRS1治療后的高反應率和顯著的腫瘤體積減小，劑量遞增策略可能是一種治療大型乳腺癌腦轉移的最佳方法。來自黑色素瘤的腦轉移瘤比來自肺癌或乳腺癌的腦轉移瘤更耐輻射。11、26、28在我們的研究中，絕大多數(shù)黑色素瘤患者采用劑量維持策略治療，導致腫瘤體積從GKRS1到GKRS2顯著減少，直到最后一次隨訪。其他劑量策略應用于太少的病例，因此無法得出結論。盡管如此，兩部分劑量階段治療取得了良好的腫瘤控制總體率，這與之前發(fā)表的單部分SRS數(shù)據(jù)一致。
由于在我們的研究中患者數(shù)量較少，來自GU和GI癌癥的腦轉移的數(shù)據(jù)被合并。從GKRS1到GKRS2，以及從GKRS1到最后一次隨訪，腫瘤體積只有在劑量遞增組才顯著減少。然而，我們的分析發(fā)現(xiàn)，有相當高的比例的患者在隨訪前因周圍疾病進展而失去隨訪或死亡，尤其是在胃腸道癌組。來自GU和GI原發(fā)腫瘤的腦轉移被認為是放射耐藥的。對于這些癌癥，分級WBRT后的不良生存率和腫瘤控制率已在文獻中有所描述。27,29相比之下，SRS對于這些腦轉移的治療，特別是對于高處方劑量的患者，已經(jīng)取得了很好的效果
放射外科治療后并發(fā)癥
放射外科治療后，放射性壞死（RN）、放射反應（Radiation Reaction,RR）和病灶內出血可能是放射副反應(AREs)。這些放射治療后并發(fā)癥的發(fā)生與幾個因素有關，包括同一病灶之前的SRS治療以及最大BM直徑和體積。正如先前在2200例單次分割治療腦轉移的大型隊列研究中所報道的，最壞情況下AREs風險的增加與腦轉移瘤體積的增加明顯相關。如上所述，兩次分割劑量分期腦轉移瘤管理可減少對正常腦組織的輻射照射，從而降低神經(jīng)毒性。然而，對劑量分期腦轉移術后并發(fā)癥的評估仍局限于較小的研究群體。在Ito等人的一項研究中，放射性壞死（RN）的累積發(fā)病率為4.2%。此外，不同原發(fā)腫瘤發(fā)生AREs的風險沒有顯著差異。在所有劑量策略治療組中，大多數(shù)患者沒有出現(xiàn)任何顯著的放療后并發(fā)癥。此外，我們研究中的放射外科術后并發(fā)癥發(fā)生率與之前報道的單次分割SRS治療和劑量分期SRS治療并發(fā)癥發(fā)生率相符。
結論:
對于大型高危腦轉移患者，劑量分期GKRS治療是一種有效的局部治療方法，并發(fā)癥風險可接受?？梢愿鶕?jù)原發(fā)腫瘤組織學和治療體積選擇不同的劑量策略，也可以根據(jù)GKRS2的研究結果量身定制。
對于大型或高危腦轉移患者，所有三種劑量分期的GKRS治療策略都是有效的局部治療方法，具有良好的局部腫瘤控制率。并發(fā)癥發(fā)生率是可以接受的，與以前報道的單次分割方法和劑量分期放射外科的并發(fā)癥發(fā)生率相一致。根據(jù)原發(fā)腫瘤的來源和初始治療體積，建議不同的劑量策略選擇，盡管可能需要進一步的前瞻性研究。盡管如此，我們的數(shù)據(jù)為根據(jù)腫瘤組織學和治療體積選擇個體化治療方法提供了基礎，但也可以根據(jù)GKRS2的研究結果量身定制。
