《Brain Tumor Research and Treatment》2022年4月刊載[10(2):83-93.]韓國昌原Sungkyunkwan University School of Medicine的Young Zoon Kim , Chae-Yong Kim , Do Hoon Lim 撰寫的《KSNO、NCCN和EANO膠質(zhì)瘤實用指南的概述。The Overview of Practical Guidelines for Gliomas by KSNO, NCCN, and EANO》（doi: 10.14791/btrt.2022.0001.）。
在韓國相對較小的一部分，膠質(zhì)瘤已經(jīng)被組織學(xué)診斷為第三大最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)原發(fā)性腫瘤。盡管膠質(zhì)瘤非常罕見，但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，由于其多變的各種分子特征，疾病實體非常動態(tài)。由于各個國家的社會醫(yī)療環(huán)境不同，管理膠質(zhì)瘤患者的做法尚未在全球范圍內(nèi)確立為一個精確的標準指南。韓國神經(jīng)腫瘤學(xué)會( The Korean Society for Neuro-Oncology ，KSNO)于2019年發(fā)布了成人膠質(zhì)瘤管理指南，國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)( the National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(European Association of Neuro-Oncology，EANO)分別于2021年9月和3月發(fā)布了指南。然而，這些指南在實踐中有幾個不同的建議，包括組織管理、手術(shù)切除后的輔助治療和復(fù)發(fā)/進展性膠質(zhì)瘤的挽救性治療。目前，KSNO指南工作組正在準備成人膠質(zhì)瘤管理指南的更新版本。本文對其共性進行了驗證，并對不同之處進行了分析。因此，本綜述有望為建立新的神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療KSNO指南提供有益的信息和高質(zhì)量的證據(jù)。
引言
膠質(zhì)瘤是美國最常見的原發(fā)性腦實質(zhì)性腫瘤。在韓國相對較小的一部分地區(qū)，這種腫瘤在組織學(xué)上被診斷為第三大常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的原發(fā)腫瘤。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新分類，1級膠質(zhì)瘤包括1)彌漫星形細胞瘤(MYB-或MYBL1改變)和2)年輕個體多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤。2級和3級膠質(zhì)瘤包括:1)星形細胞瘤(異檸檬酸脫氫酶[IDH ]-突變)，2)少突膠質(zhì)細胞瘤(IDH -突變，1p/19q編碼缺失)，3)多形性黃色星形細胞瘤。4級膠質(zhì)瘤包括1)星形細胞瘤(IDH -突變)，2)膠質(zhì)母細胞瘤(IDH -野生型)，3)彌漫性半球膠質(zhì)瘤(H3G34 -突變)[According to the new World Health Organization (WHO) classification of CNS tumors in 2021 [3], grade 1 gliomas include 1) diffuse astrocytoma (MYB- or MYBL1-altered) and 2) polymorphous low-grade neuroepithelial tumors in young individuals. Grade 2 and 3 gliomas include 1) astrocytoma (isocitrate dehydrogenase [IDH ]-mutant), 2) oligodendroglioma (IDH -mutant and 1p/19q-codeleted), and 3) pleomorphic xanthoastrocytoma. Grade 4 gliomas include 1) astrocytoma (IDH -mutant), 2) glioblastoma (IDH -wildtype), and 3) diffuse hemispheric glioma (H3G34-mutant). ]。盡管在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中膠質(zhì)瘤很少見，但與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相比，由于其分子特征的多樣性，其發(fā)病實體非常動態(tài)。由于分子遺傳信息的發(fā)展，膠質(zhì)瘤的分類經(jīng)常發(fā)生改變。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子和遺傳學(xué)診斷方法的快速發(fā)展，最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在2016年正式發(fā)布，作為WHO第4版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的修訂版，沒有完全建立具體的診斷過程(recent WHO classification of CNS tumors was officially published in 2016 as a revised version of the 4th edition of the WHO classification of CNS tumors without full establishment of a concrete diagnostic process because of the rapid advancement of molecular and genetic approaches to diagnose gliomas. )。此后，為確保在WHO正式更新之前將這一信息更快地整合到臨床實踐中，建立了CNS腫瘤分類的分子和實用方法告知聯(lián)盟(the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy (cIMPACT-NOW)，以加強對腦腫瘤分子發(fā)病機制的了解。cIMPACT-NOW的目標是促進新的診斷相關(guān)數(shù)據(jù)的輸入和共識審查，并確定如何將先進的分子和遺傳信息實際地納入到未來的CNS腫瘤分類中。盡管這些努力正在進行中，但由于各個國家的社會-醫(yī)療環(huán)境不同，還沒有在全球范圍內(nèi)建立起管理膠質(zhì)瘤患者的實踐精確的標準協(xié)議。
在韓國，2018年2月，韓國神經(jīng)腫瘤協(xié)會(KSNO)任命了一個工作組，以建立腦腫瘤患者管理指南。工作組于2019年4月發(fā)布了成人膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南，并于2019年10月發(fā)布了2級和3級膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南。這些指南是在韓國獨特的醫(yī)療環(huán)境下優(yōu)化的。雖然KSNO指南主要以國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(EANO)指南為基礎(chǔ)，并根據(jù)韓國的獨特背景進行了修改和修訂，但仍有一些地方存在差異。
在這篇綜述中，我們將對KSNO、NCCN和EANO治療膠質(zhì)瘤的單純指南進行分析和比較。因此，這篇綜述有望為更新神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的KSNO指南提供幫助和信息。
診斷
KSNO指南建議，如果可行，當(dāng)放射影像學(xué)特征提示為膠質(zhì)瘤時，應(yīng)采用多學(xué)科治療方案。磁共振對比增強成像(MRI)被認為是診斷膠質(zhì)瘤必不可少的成像工具。為了獲得足夠的組織病理學(xué)診斷，神經(jīng)外科干預(yù)，即使是立體定向活檢，是必須的。為了實現(xiàn)最大程度的安全切除，推薦使用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中計算機斷層掃描(CT)或MRI、術(shù)中超聲檢查、術(shù)中測繪技術(shù)和5-氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid，ALA)熒光引導(dǎo)。組織病理學(xué)診斷應(yīng)正式依據(jù)2016年WHO CNS腫瘤分級。對于膠質(zhì)瘤的檢查，1p/19q檢測共缺失（codeletion of 1p/19q testing）、IDH 1和IDH 2突變檢測（IDH 1 and IDH 2 mutation tests）是膠質(zhì)瘤的分子診斷和組織病理學(xué)特征所必需的[。需要檢測O6 -甲基鳥嘌呤- DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子甲基化來預(yù)測所有級別的膠質(zhì)瘤，尤其是膠質(zhì)母細胞瘤[6]的治療反應(yīng)。對2級膠質(zhì)瘤的檢查也需要ATP依賴性解旋酶(ATRX)突變檢測。如果腫瘤是IDH 野生型，強烈建議進行以下分子檢測:1)表皮生長因子受體(EGFR)擴增，2)7號染色體獲得和10號染色體全減組合，3)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變[If the tumor has IDH -wildtype, the following molecular tests are strongly recommended: 1) epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification, 2) combinedwhole chromosome 7 gain and whole chromosome 10 loss,and 3) telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutation.]。如果組織病理學(xué)診斷為WHO 2級膠質(zhì)瘤，具有上述膠質(zhì)母細胞瘤分子特征的患者應(yīng)根據(jù)WHO 4級膠質(zhì)母細胞瘤指南進行治療。
在診斷過程方面，NCCN指南與KSNO指南相似。手術(shù)切除的原則包括:使用術(shù)中顯微鏡下以最小的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率進行大體全切除術(shù)、無框架立體定向圖像引導(dǎo)、術(shù)前功能性MRI和/或彌散張量圖像纖維追蹤、清醒開顱術(shù)、運動和/或語言映射、術(shù)中MRI、使用5-ALA術(shù)中熒光引導(dǎo)[The principles of surgical resection include gross total resection with minimal surgical morbidity using an intraoperative microscope, frameless stereotactic image guidance, preoperative functional MRI and/or diffusion tensor image fiber tracking, awake craniotomy, motor and/or speech mapping, intraoperative MRI, and intraoperative fluorescence-guided surgery with 5-ALA]。對于標準的組織學(xué)檢查和分類，CNS腫瘤的組織學(xué)亞組建議遵循WHO的CNS腫瘤分類，并應(yīng)考慮到組織學(xué)解釋某些方面所固有的主觀性質(zhì)。此外，NCCN指南指出，分子/遺傳特征不能取代標準的組織學(xué)評估，但可以作為一種補充方法，提供額外的診斷和預(yù)后信息，這通常會增強治療選擇。在分析方法方面，全基因組CpG甲基化模式分析可以是有效的分類腦腫瘤，包括那些組織學(xué)特征模棱兩可的腫瘤的方法。根據(jù)KSNO指南，還強調(diào)低級別膠質(zhì)母細胞瘤的分子特征，與典型的WHO 4級膠質(zhì)母細胞瘤具有相似的臨床結(jié)果，對4級膠質(zhì)母細胞瘤可采用標準治療。此外，NCCN小組鼓勵對膠質(zhì)母細胞瘤進行分子檢測，如果檢測到驅(qū)動基因突變，如BRAF 600E活化突變或神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶(NTRK)融合，因為在臨床試驗中使用靶向治療可能是合理的，并且/或者因為其相對于傳統(tǒng)治療的難治性狀態(tài)。以下分子標志物被神經(jīng)病理學(xué)家推薦用于對膠質(zhì)瘤的定性和/或神經(jīng)腫瘤學(xué)家指導(dǎo)治療決策:IDH 1和IDH 2突變、1p和19q共缺失、MGMT啟動子甲基化、ATRX突變、TERT啟動子突變、H3F2A突變和BRAF突變。
EANO指南建議，對膠質(zhì)瘤患者的治療決策應(yīng)基于組織診斷，包括評估與診斷相關(guān)的分子標志物;因此，先期手術(shù)通常具有診斷和治療的目的。為了避免由于不充分的活檢取樣而導(dǎo)致的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和不良結(jié)果，EANO指南指出，對膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)管理應(yīng)在大規(guī)模的?？浦行倪M行，在這些中心中，人數(shù)眾多的患者被轉(zhuǎn)診給專科神經(jīng)外科醫(yī)生，而不是單純神經(jīng)外科醫(yī)生的手術(shù)實踐。
EANO指南比KSNO和NCCN更具體地說明了組織診斷的重要性;如果可能，對一些腫瘤組織應(yīng)低溫保存，以進行需要高質(zhì)量DNA和RNA樣本的分子評估。與KSNO和NCCN指南相同，診斷過程應(yīng)遵循2016年WHO分類和后續(xù)cIMPACT-NOW建議，因為以下分子生物標志物是成人膠質(zhì)瘤分類的核心:IDH 突變、1p/19q共缺失、組蛋白H3K27M突變、組蛋白H3.3 G34R/V突變、TERT啟動子突變、EGFR擴增、7號染色體獲得合并 10號染色體丟失(+7/-0標記)、9p21 CDKN2A和CDKN2B基因位點純合缺失(CDKN2A/B純合缺失)。因此，膠質(zhì)瘤的分類需要結(jié)合腫瘤的組織學(xué)分型和分級，以及分子標志物的分析。
EANO的其他建議如下:1)在對彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷評估中，應(yīng)常規(guī)進行IDH 1 R132H突變蛋白和ATRX核表達的免疫組化;2)如果IDH 1 R132H免疫組化陰性，所有WHO 2級和3級彌漫性星形細胞和少突膠質(zhì)細胞膠質(zhì)瘤和<55歲患者的所有膠質(zhì)母細胞瘤都應(yīng)進行IDH 1密碼子132和IDH 2密碼子172的測序。根據(jù)WHO分類進行綜合診斷并指導(dǎo)治療決定;3)所有保留ATRX核表達的IDH突變型膠質(zhì)瘤均應(yīng)檢測1p/19q共缺失狀態(tài);4)在膠質(zhì)母細胞瘤中，特別是在老年或體弱患者中，應(yīng)確定MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，以幫助決策是否使用替莫唑胺;5) IDH-突變星形細胞瘤中應(yīng)探索CDKN2A/B純合缺失;6)缺乏微血管增生和壞死的IDH-野生型彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)檢測7號染色體獲得合并10號染色體丟失(+7/- 10標記)、EGFR擴增和TERT啟動子突變，作為WHO 4級膠質(zhì)母細胞瘤的組織學(xué)特征，以診斷IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤;7)累及中線的彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)評估H3K27M狀態(tài);8)在IDH-野生型彌漫性膠質(zhì)瘤中可能存在BRAF V600突變。
KSNO和NCCN指南通常推薦以下組織學(xué)和分子遺傳學(xué)研究作為診斷和分級膠質(zhì)瘤的必要步驟:1) 1 p / 19 共丟失檢測,2)IDH 突變檢測,3)ATRX突變檢測,和4)管理啟動子甲基化狀態(tài)(表1)。
對于確定,治療策略，分子遺傳分析還建議如下:1)TERT啟動子突變,2)表皮生長因子受體擴增,3)7號染色體獲得和10號染色體丟失。
NCCN考慮以下分子遺傳學(xué)研究作為臨床試驗中進一步靶向治療的靶點:1)NTRK基因融合，2)BRAF V600E, 3)雷帕霉素突變的哺乳動物靶點，4)甲基乙基酮突變。
EANO建議對膠質(zhì)瘤的診斷和分級進行詳細的分子遺傳學(xué)分析，如IDH 突變試驗、ATRX突變試驗、1p/19共缺失試驗、TERT啟動子突變、EGFR擴增、7號染色體獲得和10號染色體丟失、H3.3 G34R/V(表1)。
膠質(zhì)母細胞瘤的輔助治療
KSNO指南對于方案的應(yīng)用，根據(jù)年齡(≤70歲vs. >70歲)和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)量表(KPS， <60 vs.≥60)對膠質(zhì)母細胞瘤患者進行分級。對于年齡≤70歲的膠質(zhì)母細胞瘤患者，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60或東部腫瘤協(xié)作組[Eastern Cooperative Oncology Group ，ECOG]表現(xiàn)評分≤2)，可考慮在替莫唑胺同步放化療后再進行輔助替莫唑胺化療(Stupp’s protocol)，或單純進行標準腦部放療。然而，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS <60或ECOG表現(xiàn)評分≥3)，可以考慮大分割腦放療(首選)±同步或輔助替莫唑胺、單用替莫唑胺(III級)或支持治療。
相反，對于年齡>70歲的膠質(zhì)母細胞瘤患者，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60或ECOG表現(xiàn)評分≤2)，應(yīng)考慮以下治療方案:大分割腦放療+同步和輔助替莫唑胺，替莫唑胺同步放化療后輔助替莫唑胺化療，或單純大分割腦放療。如果患者表現(xiàn)狀態(tài)不佳(KPS <60或ECOG表現(xiàn)得分≥3)，應(yīng)考慮以下治療方案:單純大分割腦放療，如果存在甲基化MGMT啟動子(III級)則用替莫唑胺化療，或采用支持性治療。對于表現(xiàn)較差的患者或老年人，大分割加速療程是合理的，目標是在2 -3周內(nèi)完成治療。
同樣，NCCN指南對該方案的應(yīng)用根據(jù)年齡(≤70歲vs.>70歲)和KPS (<60 vs.≥60)對惡性膠質(zhì)瘤患者進行分類，并考慮了MGMT啟動子在70歲患者中的甲基化狀態(tài)，表現(xiàn)良好。NCCN指南優(yōu)先建議所有膠質(zhì)母細胞瘤患者參加符合條件的臨床試驗。在性能狀態(tài)良好(KPS 60)和甲基化MGMT啟動子的≤70歲的膠質(zhì)母細胞瘤患者中，先用替莫唑胺同步放化療，再用輔助替莫唑胺化療，交變電場治療或標準腦放療+替莫唑胺和輔助洛莫司汀同時進行?？紤]使用替莫唑胺化療。其中，如果患者無甲基化MGMT啟動子，表現(xiàn)狀態(tài)良好(KPS≥60)，可考慮先用替莫唑胺同步放化療，再用替莫唑胺輔助化療±交變電場治療，或單純使用標準腦部放療。此外，如果患者表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS <60)，應(yīng)優(yōu)先考慮大分割RT同時或輔助替莫唑胺。
EANO指南推薦Stupp方案作為年齡<70歲，且KPS >70的IDH -野生型膠質(zhì)母細胞瘤患者的醫(yī)療標準。他們還建議在確定不被認為是Stupp方案候選人的老年患者(年齡>65-70歲)的治療方案時考慮MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)，如下:1) MGMT啟動子-非甲基化腫瘤患者接受放療(40 Gy,每次分割 2.67 Gy);2)MGMT啟動子-甲基化腫瘤患者接受替莫唑胺(temozolomide)放化療或替莫唑胺。EANO指南提示替莫唑胺可能只在MGMT啟動子甲基化腫瘤患者中有活性，而它在MGMT啟動子非甲基化腫瘤患者中的活性可能是邊緣性的。值得注意的是，EANO指南推薦替莫唑胺放化療(5460 Gy, 1.8-2.0 Gy)用于WHO 4級IDH 突變星形細胞瘤(cIMPACT - NOW，以前為膠質(zhì)母細胞瘤，IDH 突變，WHO 4級)的潛在治療方案，不需同時使用替莫唑胺。
KSNO和NCCN指南中年齡至少70歲的老年患者的標準相同。然而，EANO指南將65至70歲的老年人納入了老年患者的分類。因此，對于老年并沒有一個具體的定義。許多調(diào)查人員報告的數(shù)據(jù)是基于>70歲的年齡。雖然KSNO工作組對年齡(>70歲)有統(tǒng)一的共識，但一項全球范圍的多中心回顧性研究可以幫助確定具有預(yù)后轉(zhuǎn)折點的有意義的年齡。原則上，NCCN和EANO指南根據(jù)MGMT啟動子甲基化狀態(tài)推薦了不同的策略。然而,無論患者管理啟動子的甲基化狀態(tài)良好的性能狀態(tài),KSNO指南與使用Stupp方案的標準治療方案相同(表2)。原因之一是,韓國政府醫(yī)療保險不包括交變電場療法（alternating electric field therapy）。
KSNO指南與NCCN和EANO指南的另一個不同之處在于對臨床試驗的考慮力度;在西方國家，臨床試驗的登記是優(yōu)先考慮的。由于文化和商業(yè)的原因，韓國的醫(yī)療環(huán)境不像西方國家那么活躍。為了克服韓國的這些限制，神經(jīng)腫瘤學(xué)會的合作是必要的。
3級膠質(zhì)瘤的輔助治療
WHO 3級間變性星形細胞瘤，IDH 突變(表3)
KSNO指南推薦以下治療IDH 突變的間變性星形細胞瘤的方法:標準腦部放療伴輔助替莫唑胺化療，標準腦部放療伴同步輔助替莫唑胺化療，標準腦部放療+新輔助或輔助PCV(甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿)聯(lián)合化療，或單純標準腦放療。
NCCN指南沒有根據(jù)IDH 突變來區(qū)分治療策略，而是根據(jù)病情推薦不同的治療策略。對于KPS≥60患者，推薦以下治療方案為首選方案:1)標準放療再行輔助替莫唑胺化療;2)標準放療伴替莫唑胺同步+輔助化療(12周期)。然而，對于KPS <60的患者，無首選方案;因此，可以考慮單純使用替莫唑胺化療。
EANO指南建議對WHO 3級IDH 突變間變性星形細胞瘤患者進行標準放療(54-60 Gy, 1.8-2.0 Gy)，然后進行替莫唑胺化療或PCV化療，因為同步進行替莫唑胺放化療的作用仍不確定。
WHO 3級間變性星形細胞瘤，IDH -野生型(表4)
KSNO指南對WHO分級4級膠質(zhì)母細胞瘤IDH 野生型的治療推薦相同的指南，因為大多數(shù)間變星形細胞瘤(IDH 突變的遺傳特征除外)通常具有相似的臨床和病理行為。
NCCN指南對所有WHO分級的間變性星形細胞瘤推薦相同的方案，無論IDH 突變的狀態(tài)如何。
EANO指南推薦標準放療(54-60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)或根據(jù)MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)使用替莫唑胺同步放化療
WHO 3級間變性星形細胞瘤，NOS(表5)
KSNO指南對WHO 4級膠質(zhì)母細胞瘤和WHO 3級間變星形細胞瘤(NOS)的治療提供了相同的建議，因為大多數(shù)間變星形細胞瘤(除了IDH 突變的遺傳特征)通常具有相似的臨床和病理行為。
NCCN指南對所有WHO分級的間變性星形細胞瘤推薦相同的方案，無論IDH 突變的狀態(tài)如何。與KSNO指南不同，EANO指南對于WHO 3級間變性星形細胞瘤(NOS)與有IDH -突變的WHO 3級間變性星形細胞瘤的指南相同:標準放療(54- 60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)，然后是替莫唑胺化療或PCV化療。這種差異可能源于歐洲和韓國在使用分子遺傳分析方面的差異。
WHO 3級間變少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH 突變，1p19q共確失，間變少突膠質(zhì)細胞瘤，NOS(表6)
KSNO指南推薦以下治療間變少突膠質(zhì)細胞瘤的方案，包括IDH 突變型和1p19q共缺失以及沒有分子檢測結(jié)果的治療方案:1)標準腦部放療+新輔助或輔助PCV化療，2)標準腦部放療+同時輔助替莫唑胺化療，或3)單純標準腦部放療。雖然證據(jù)不足，但KSNO工作組已達成共識(盡管不統(tǒng)一)，對于任何WHO 3級膠質(zhì)瘤，對于表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS≦60)的患者，應(yīng)考慮標準的腦放療而不加輔助化療。
NCCN指南推薦標準放療和輔助或新輔助PCV化療為首選方案，也可考慮以下治療:1)標準放療伴同步和輔助替莫唑胺化療，2)標準放療伴輔助替莫唑胺化療。與KSNO指南類似，NCCN指南還建議對于任何WHO 3級膠質(zhì)瘤，對于表現(xiàn)狀態(tài)較差(KPS≤60)的患者，應(yīng)考慮標準腦部放療(大分割[首選]或標準)而不加輔助化療。
EANO指南考慮對年輕患者(<40歲)，特別是無CDKN2A/B純合子缺失的患者，，雖然只有在完全切除后且無神經(jīng)功能缺損的情況下，在完全切除術(shù)后采取觀察等待策略?；蛘?，放療(54-60 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)后，推薦PCV化療。EANO指南不推薦替莫唑胺化療作為WHO 3級間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、IDH 突變、1p19q基因的治療選擇，但認為年齡和殘余腫瘤是決定治療策略的更重要因素(表6)。
輔助治療2級膠質(zhì)瘤
WHO2級彌漫星形細胞瘤的輔助治療，IDH-野生型（表7）
KSNO指南推薦彌漫性星形細胞瘤，IDH-野生型患者，以下治療方式:1)標準腦部放療和輔助替莫唑胺化療(level III)，2)標準腦部放療，或3)觀察。然而，如果彌漫性星形細胞瘤，IDH-野生型，患者多了一個膠質(zhì)母細胞瘤的分子特征，他們應(yīng)該按照膠質(zhì)母細胞瘤的治療方案治療。如前所述，膠質(zhì)母細胞瘤的分子特征為EGFR擴增、7號染色體全增和10號染色體全減組合、TERT啟動子突變。
NCCN指南認為WHO 2級彌漫性星形細胞瘤，IDH-野生型，與WHO 3級間變性星形細胞瘤在臨床環(huán)境中相同。因此，同樣的指南適用于WHO2級彌漫性星形細胞瘤，IDH-野生型。對于KPS ≥60的患者，推薦以下治療方案為首選方案:1)標準放療再行替莫唑胺輔助化療，2)標準放療伴替莫唑胺同步+輔助化療(12周期)。然而，對于KPS <60的患者沒有首選方案，可以考慮單純使用替莫唑胺化療。
EANO指南考慮了彌漫星形細胞瘤的以下治療策略，IDH-野生型:1)等待和觀察，2)放療(50-54 Gy, 每次分割1.8-2.0 Gy)，3)放療后再行PCV化療或聯(lián)合(由MGMT啟動子甲基化狀態(tài)決定的)替莫唑胺放化療。然而，本指南指出，彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型 ，是一個異質(zhì)性的腫瘤組，應(yīng)進一步對其分子特征進行識別，以區(qū)分具有野生型IDH 膠質(zhì)母細胞瘤分子特征的惡性腫瘤和惰性腫瘤(例如，對應(yīng)于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤)。
WHO 2級彌漫性星形細胞瘤(IDH 突變)和少突膠質(zhì)細胞瘤(IDH 突變，1p/19q共缺失)(表8)
KSNO和NCCN指南將年齡大于40歲及未行腫瘤全切除的患者列為高危組，年齡小于40歲及已行腫瘤全切除的患者列為低危組。根據(jù)KSNO指南，高危組患者應(yīng)優(yōu)先考慮輔助治療:1)標準放療和輔助PCV化療，或2)替莫唑胺伴輔助替莫唑胺同步化療，或3)標準放療伴輔助替莫唑胺化療。根據(jù)KSNO指南，低危組患者應(yīng)考慮以下輔助治療:1)觀察并定期隨訪，或2)單純標準放療，或3)單純PCV輔助化療。
NCCN指南對高危人群推薦以下治療方法:1)標準放療伴PCV輔助化療，2)標準放療伴替莫唑胺輔助化療，3)標準放療伴同步輔助替莫唑胺化療。此外，NCCN指南對低風(fēng)險組推薦了以下策略:納入臨床試驗或觀察。NCCN指南還指出，腫瘤大小和神經(jīng)功能障礙可被視為WHO分級2級膠質(zhì)瘤的其他危險因素。
EANO指南建議等待和觀察或放射治療(54-50 Gy，每次分割1.8 - 2.0 Gy)，其次是PCV化療(或使用替莫唑胺同步放化療)彌漫性星形細胞瘤(IDH -突變)和等待和觀察或放射治療(54-50 Gy，每次分割1.8 - 2.0 Gy)，再行PCV化療治療少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(IDH -突變,1p19q編碼缺失，NOS)。
復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的挽救性治療
KSNO指南建議在完成替莫唑胺同步放化療后的前3個月內(nèi)，在MRI上區(qū)分膠質(zhì)母細胞瘤的真實復(fù)發(fā)與假性進展。這些指南指出，下列影像學(xué)表現(xiàn)可提示膠質(zhì)母細胞瘤復(fù)發(fā):1)盡管類固醇激素劑量穩(wěn)定或增加，但病灶強化增加25%或更多;2)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)圖像和T2加權(quán)圖像中的病灶顯著加化，而非其他非腫瘤原因;3)任何新病灶。此外，如果同時發(fā)生臨床惡化(不是由于其他非腫瘤原因，也不是由于類固醇激素減少)，必須強烈提示有真實的進展。當(dāng)任何級別的膠質(zhì)瘤(包括膠質(zhì)母細胞瘤)的臨床和放射影像學(xué)特征提示進展或復(fù)發(fā)時，如果可行，總是建議手術(shù)切除。
KSNO指南推薦了以下治療方案:1)全身化療(單純貝伐珠單抗、貝伐珠單抗加伊立替康、低劑量的每日替莫唑胺、洛莫司汀或卡莫司汀、PCV或甲基芐肼加洛莫司汀)和/或2)再程照射(特別是如果前一次放療后間隔時間較長和/或?qū)η耙淮畏暖熡辛己梅磻?yīng))，和/或如果患者表現(xiàn)不佳，支持性治療。標準醫(yī)療治療的療效，如輔助替莫唑胺化療治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤，是次優(yōu)的挽救目的。因此，對于符合條件的患者，我們非常鼓勵進行臨床試驗。
NCCN指南優(yōu)先推薦符合條件的患者參加臨床試驗。如果不符合條件，可采用全身治療，如貝伐單抗(單純或與卡莫司汀、洛莫司汀或替莫唑胺聯(lián)合)、替莫唑胺化療、洛莫司汀或卡莫司汀、PCV化療和瑞戈非尼（regorafenib）;再程照射;交變電場治療;姑息治療/最佳支持性治療也被考慮在內(nèi)。如果出現(xiàn)對首選方案或其他推薦方案的失效或不耐受，也可以考慮依托泊苷或基于鉑劑（etoposide or platinum-based）的方案。
EANO指南建議根據(jù)既往治療、年齡、KPS、MGMT啟動子甲基化狀態(tài)和疾病進展模式選擇治療模式。第二次手術(shù)是有癥狀的不早于第一次手術(shù)后6個月診斷有局限的復(fù)發(fā)患者的選擇。疾病進展患者的主要全身治療方案包括亞硝基脲、替莫唑胺再激發(fā)治療和貝伐珠單抗(取決于可得性)。貝伐珠單抗未獲歐盟批準用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，雖然在其他國家，基于兩項無對照II期試驗中約30%的客觀緩解率，貝伐珠單抗已獲批準用于這一適應(yīng)證。如有條件，應(yīng)考慮招募進行適當(dāng)?shù)呐R床試驗。
三個指南間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但NCCN指南中的交變電場治療未納入KSNO和EANO指南。KSNO和NCCN指南中主要推薦使用貝伐珠單抗進行靶向治療，但EANO指南中不推薦使用貝伐珠單抗，因為其用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤已被歐盟否決。三個指南對復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的共同建議是患者要參加臨床試驗(表9)。
總結(jié)與未來發(fā)展方向
在術(shù)前腦部影像學(xué)檢查方面，三個指南間無顯著差異。通常推薦應(yīng)用包括T2加權(quán)、t2加權(quán)FLAIR序列和釓對比劑前后的3D T1加權(quán)序列腦MRI，作為檢測膠質(zhì)瘤的診斷金標準。對于不能進行磁共振成像的患者，通常考慮進行腦部CT掃描(平掃或?qū)Ρ仍鰪?。磁共振(MR)波譜、磁共振灌注成像和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT不是常規(guī)建議，但在臨床實踐中對于特殊情況是必要的，例如鑒別真實進展和假性進展。
膠質(zhì)瘤手術(shù)切除的一般原則是:合適時大體全切除術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低，診斷準確。決定手術(shù)切除時應(yīng)考慮以下因素:年齡;表現(xiàn)狀態(tài);手術(shù)治療降低腫塊占位效應(yīng)的可行性以及可切除性，包括病變的數(shù)目，病變的位置，復(fù)發(fā)患者自上次手術(shù)以來的時間，以及新發(fā)與復(fù)發(fā)的腫瘤。
所有指南都建議根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類對單個膠質(zhì)瘤進行組織病理學(xué)診斷和分類。NCCN指南對膠質(zhì)瘤的分類比其他指南更簡單，EANO指南比KSNO和NCCN指南應(yīng)用cIMPACT-NOW推薦的分類更詳細。最終，這些膠質(zhì)瘤的不同組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)診斷應(yīng)基于在全球范圍內(nèi)應(yīng)用的2021年更新版的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類。
針對個體膠質(zhì)瘤的輔助治療模式，根據(jù)各個國家不同的社會醫(yī)療環(huán)境，建議采用各種優(yōu)化方案。EANO指南建立在以證據(jù)為基礎(chǔ)的過程上，例如詳細的系統(tǒng)綜述和制定指南的科學(xué)系統(tǒng)。然而，三個指南的證據(jù)質(zhì)量和推薦強度并不相同，盡管它們有相同的規(guī)程。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)和神經(jīng)腫瘤學(xué)會(SNO)于2021年12月13日發(fā)布的關(guān)于成人彌漫性星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤的最新指南提出了與三個指南有若干不同的建議。例如，2021年ASCO- SNO指南建議對少突膠質(zhì)細胞瘤(IDH 突變和1p19q編碼缺失)患者推遲初始治療，直到出現(xiàn)放射影像學(xué)進展或癥狀進展。造成這種差異的主要原因是由于該病的罕見性，缺乏隨機臨床試驗。因此，NCCN和EANO指南強調(diào)患者在診斷膠質(zhì)瘤后立即參加臨床試驗。
在KSNO指南工作組于2019年發(fā)布成人膠質(zhì)瘤(WHO2級和3級膠質(zhì)瘤)指南之后，正在進行更新指南的準備工作。2021年底，工作組開始激活KSNO多學(xué)科委員會，以更新準則。預(yù)計KSNO多學(xué)科委員會特定疾病小組委員會的許多執(zhí)行成員將參加新的KSNO準則工作組。對于這個更新的版本，國家癌癥中心將提供超過500萬美元的國家基金。在指南的更新版本中，一個更詳細的循證系統(tǒng)對于應(yīng)用到實際治療領(lǐng)域至關(guān)重要。新的KSNO指南有必要更系統(tǒng)地建立建議的科學(xué)證據(jù)質(zhì)量和力度。
