《Journal of Neurological Surgery Part A Central European Neurosurgery》雜志2022年6月30日在線發(fā)表印度Uttar Pradesh University of Medical Sciences的Hanuman Prasad Prajapati , Ahmad Ansari撰寫的綜述《復(fù)發(fā)多形性膠質(zhì)母細胞瘤的治療進展。Updates in the Management of Recurrent Glioblastoma Multiforme》（doi: 10.1055/s-0042-1749351. ）。
【摘要】
背景:膠質(zhì)母細胞瘤是最具進襲性和彌漫浸潤性的原發(fā)性腦腫瘤。即使在所有初始主要的標準治療后，復(fù)發(fā)幾乎是普遍的（Glioblastoma is the most aggressive and diffusely infiltrative primary brain tumor. Recurrence is almost universal even after all primary standard treatments. ）。
本文旨在回顧相關(guān)文獻，更新復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的標準治療策略。
方法:系統(tǒng)檢索PubMed central、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫，以“復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤及其治療（recurrent glioblastoma and management）”為檢索詞，檢索2020年12月前發(fā)表的所有相關(guān)文章。該綜述包括同行評議的原創(chuàng)文章、臨床試驗、綜述文章以及標題和摘要中的關(guān)鍵詞。
結(jié)果:在檢索的513篇文章中，篩選合格后73篇被納入本次綜述。通過分析數(shù)據(jù)，大多數(shù)研究報告再手術(shù)后的中位總體生存期(OS)為5.9 - 11.4個月，未再手術(shù)的中位總體生存期為4.7 - 7.6個月。再程照射立體定向放射外科治療(SRS)和分割立體定向放射治療(FSRT)的中位生存期分別為10.2個月(范圍:7.0-12個月)和9.8個月(范圍:7.5-11.0個月)。SRS治療后放射性壞死發(fā)生率為16.6%(范圍:0-24.4%)?；熕幬锶鐏喯趸?卡莫司汀)、貝伐珠單抗和替莫唑胺(TMZ)再次挑戰(zhàn)[ nitrosourea (carmustine), bevacizumab, and temozolomide (TMZ) rechallenge]帶來的中位OS范圍分別為5.1- 7.5、6.5 - 9.2和5.1-13.0個月，6個月無進展生存率(PFS-6)范圍分別為13 - 17.5%、25 - 42.6%和23 - 58.3%。使用上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑帶來的中位OS在2.0 - 3.0個月范圍內(nèi)，PFS-6為13%。
結(jié)論:雖然復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤仍然是一種具有普遍死亡率的致命疾病，但文獻表明，最大程度上的治療努力可能會使一部分患者獲益。
引言
多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是成人最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有通常包括最大的手術(shù)切除、放療(RT)和全身化療、腫瘤電場治療(TTFs)、實驗協(xié)議、臨床試驗和最佳的支持治療燈先進的診斷模式和最佳的多學科治療，大多數(shù)患者經(jīng)歷腫瘤進展，幾乎有普遍的死亡率[ Despite advanced diagnostic modalities and optimal multidisciplinary treatment that typically include maximal surgical resection,radiotherapy (RT) and systemic chemotherapy, tumor treating fields (TTFs), experimental protocols, clinical trials, andbest supportive care, most patients experience tumor progression with nearly universal mortality.]。
盡管采用多種治療方式，但大多數(shù)臨床試驗報告的中位總ti 生存期(OS)僅為14.6 - 16.7個月，2年生存率為26 - 33%。最近由Stupp等進行的臨床試驗報道，在維持替莫唑胺(TMZ)的基礎(chǔ)上加入TTFs使中位OS提高到20.9個月，而單獨TMZ組的中位OS為16.0個月。
分子異質(zhì)性和治療的內(nèi)在或后天電泳性是開發(fā)有效治療膠質(zhì)母細胞瘤的最大挑戰(zhàn)（Molecular heterogeneity and inherent or acquired resistance to treatment are the greatest challenges in developing effective treatment for patients with glioblastoma）。80%以上的復(fù)發(fā)發(fā)生在切除瘤腔附近，不常見的復(fù)發(fā)模式多見于中線腫瘤和雙側(cè)半球浸潤性腫瘤（ More than 80% of recurrences are located adjacent to the resection cavity.3 Uncommon relapse patterns are more common in midline tumors and tumors that infiltrate both hemispheres.）。到目前為止，一些關(guān)于復(fù)發(fā)的非隨機臨床試驗可用于不同的患者隊列、幾種治療方法和不同的終點記錄。盡管有大量的臨床試驗，但由于缺乏適當?shù)目刂平M、選擇偏倚、小樣本量和疾病異質(zhì)性，對有效治療的識別，是復(fù)雜的（To date, several, nonrandomized clinical trials on recurrence are available with heterogeneous patient cohorts, several treatment approaches, and different endpoints recorded.Despite numerous clinical trials, the identification of effective therapies is complex due to the lack of appropriatecontrol arms, selection bias, small sample size, and disease heterogeneity）。
大多數(shù)治療方法不能根除所有的腫瘤細胞，這是高復(fù)發(fā)率的原因?？紤]到這種疾病的彌漫性，手術(shù)往往是不夠的。再程照射可能帶來對部分患者局部疾病控制，但由于累積性神經(jīng)毒性的危害，這種方法并不總是可行的。化療也有很大的局限性;因為大多數(shù)藥物不能透過血腦屏障，所以對腫瘤細胞的滲透是有限的。對其他的選擇需要仔細權(quán)衡，考慮到腫瘤的大小和位置，以往的治療，年齡，Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)評分(KPS)，復(fù)發(fā)模式和預(yù)后因素。
由于沒有一種治療復(fù)發(fā)的方法比另一種更為有益，治療是基于中心特異性偏好和患者個體特征。這篇綜述的目的是評估目前應(yīng)用于復(fù)發(fā)性GBM (rGBM)患者的治療策略，以更深入地了解它們的潛在益處和最佳方法。
材料與方法
按照系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報告項目設(shè)計。
檢索策略
檢索PubMed central、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫中截至2020年12月發(fā)表的文章。在相關(guān)文獻中，手動查找參考文獻，查找附加文章。我們通過結(jié)合術(shù)語“(recurrent” [All Fields] AND (“glioblastoma” [MeSHTerms] OR “glioblastoma” [All Fields] OR (“glioblastoma” [AllFields] AND “multiforme” [All Fields]) OR “glioblastomamultiforme” [All Fields])) AND (updates [All Fields] AND(“organization and administration” [MeSH Terms] OR (“organization” [All Fields] AND “administration” [All Fields]) OR “organization and administration” [All Fields] OR “management” [All Fields] OR “disease management” [MeSH Terms] OR (“disease” [All Fields] AND “management” [All Fields]) OR“disease management” [All Fields])篩選標題和摘要。
入選標準
僅納入非實驗性、非動物臨床研究。只考慮用英語寫的文章。我們只納入了那些發(fā)表的關(guān)于復(fù)發(fā)前接受手術(shù)和術(shù)后放化療的復(fù)發(fā)多形性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）的文章，而不包括那些接受手術(shù)或放療的文章（We have included only those published articles on rGBM in which patients were managed by surgery and postoperative chemoradiotherapy before recurrence while excluding those articles in which GBMs were managed with either surgery or RT.）。
結(jié)果
預(yù)后測量中位總體生存期（OS；按月)，無進展生存期(PFS；按月)、6個月PFS (PFS-6;%)。這些變量被定義為:以干預(yù)至死亡的中位時間為中位OS，腫瘤復(fù)發(fā)/進展的臨床或影像學證據(jù)為中位PFS(the median time of intervention to death as median OS and to clinical or radiologic evidence of tumor recurrence/progression as median PFS.)。PFS-6定義為干預(yù)后6個月無進展病例的百分比(percentage of cases remaining progression free at 6 months from the time of intervention. )。臨床惡化包括惡化/新的局灶性功能障礙或顱內(nèi)壓升高的癥狀（Clinical deterioration involved worsening/new focal deficits or symptoms of elevated intracranial pressure.）。放射影像學惡化包括增加/新的腫瘤對比增強或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)高強度信號改變、腫塊占位效應(yīng)增加或中線偏移或體積增大（ Radiologic deterioration involved increased/new tumor contrast enhancement or fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) hyperintensity signal changes, increased mass effect or midline shift,or volume enlargement.）。
數(shù)據(jù)管理
文獻檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote X9 (Clarivate Analytics, Philadelphia, Pennsylvania, United States)。軟件的使用旨在減少數(shù)據(jù)輸入錯誤和偏差(即重復(fù)引用)。審查所有調(diào)查報告以評估不一致性(例如，設(shè)計描述、結(jié)果呈現(xiàn)和總體患者分析)。
統(tǒng)計分析
數(shù)據(jù)錄入Microsoft office excel 2007，使用SPSS 24.0 (IBM Corp.;hicago, Illinois, United states)。數(shù)據(jù)分析分為描述性和分析性兩個層次。頻率、百分比、范圍、平均值和中位數(shù)被用來描述研究參與者的特征。A p值<0.05被認為有統(tǒng)計學意義。
結(jié)果
通過搜索PubMed中心、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫，總共找到了513篇文章。在513篇文章中，有183篇是以刪除重復(fù)為標準進行篩選的。篩選合格的潛在的文章后,綜述納入73篇研究(圖1)。
分析文獻,大多數(shù)研究報告中位生存期范圍再手術(shù)后為5.9到11.4個月,未再手術(shù)的為4.7到7.6個月(表1)。這些研究改善結(jié)果的預(yù)測因素有：(1)年齡<60歲,(2)患者有好的一般表現(xiàn)狀態(tài)(KPS≥70）,(3)再手術(shù)切除程度(EOR),(4)初次手術(shù)時大體全切除(GTR)，(5)初次手術(shù)后的輔助治療。
對發(fā)表的文獻作回顧,使用劑量13到18 Gy的立體定向放射外科(SRS)再程放療帶來的中位OS為10.2個月(范圍:7-12個月)，中位放射性壞死發(fā)生率為16.6%(范圍:0- 24.4%)(表2)。使用中位時間間隔11.6個月(范圍:3.5 19個月)，中位劑量36 Gy(范圍:22-55 Gy)的分割立體定向放射治療(FSRT)再程照射，帶來中位OS為9.8個月(范圍:7.5-11個月)。表2給出了再程照射毒性和與改善結(jié)果相關(guān)的因素。
評估之前的研究，以卡莫司?。?/span>carmustine）化療的PFS-6為13-17.5%，中位OS為5.1 - 7.5個月，洛莫司汀（omustine ）化療的PFS-6為19 - 24.5%，中位OS為7.1 - 9.8個月，福莫司?。?fotemustine）的PFS-6為20.9 - 61%，中位OS為6.0 - 11.1個月(表3)。貝伐珠單抗( Bevacizumab ，BEV)的PFS-6為25 - 42.6%，中位OS為6.5 - 9.2個月，放射反應(yīng)率為25 - 57%(表3)。其他抗血管生成藥物包括西地尼布（cediranib）和阿柏西普（aflibercept）在rGBM治療中應(yīng)用已得到評估，并可使PFS-6分別為25.8和7.7%。6項研究評估以不同的節(jié)律計劃，使用替莫唑胺（TMZ）對以前接受過治療的rGBM再挑戰(zhàn)，評估TMZ的療效?？傮wPFS-6分別為23 - 58.3%，中位OS為5.1 - 13.0個月(表3)。
在大多數(shù)rGBM患者接受上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑(厄洛替尼/吉非替尼)（(erlotinib/gefitinib)治療的試驗中，結(jié)果令人失望(厄洛替尼PFS為23個月，吉非替尼PFS為13%;表4)。表4給出了這些化療藥物的不同組合方案及其毒性。
討論
膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的惡性原發(fā)性腦腫瘤?？傮w而言，該疾病患者的預(yù)后較差，中位生存期小于2年。盡管經(jīng)過標準治療，仍有復(fù)發(fā)。盡管最近在分子異質(zhì)性、腫瘤表型和腫瘤微環(huán)境的理解方面取得了進展，為靶向治療提供了潛在靶點，但復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的治療仍具有挑戰(zhàn)性。復(fù)發(fā)時，選擇有限，包括再次手術(shù)、再程照射、全身化療、免疫治療、分子靶向治療、TTF和最佳支持治療（s re-surgery, re-irradiation, systemic chemotherapy, immunotherapy,molecular-targeted therapy, TTFs, and best supportive care）。
再次手術(shù)
對于特定的rGBM患者，應(yīng)考慮再次手術(shù)作為一種治療策略?？尚袝r，手術(shù)切除可改善OS。決定復(fù)發(fā)后再次手術(shù)應(yīng)個體化，因為再次手術(shù)與較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。再次手術(shù)的目標應(yīng)該是緩解腫塊占位效應(yīng)，實現(xiàn)安全的最大再手術(shù)切除程度（EOR），從而提高生存率和輔助治療的整體效果。它還可以幫助建立新的輔助治療、免疫治療和預(yù)測（prognostications）的進一步分子標記。
以下情況應(yīng)考慮手術(shù):(1)手術(shù)可降低升高的顱內(nèi)壓;(2)患者功能狀態(tài)較好;(3)能合理提高患者生活質(zhì)量;(4)當其引起顯著的新的神經(jīng)功能障礙或并發(fā)癥發(fā)生，排除進一步輔助治療時;(5)有可手術(shù)切除的對比強化腫瘤組織;(6)當疾病是局灶性的，而沒有涉及到重要功能性大腦區(qū)域、深層結(jié)構(gòu)或兩個半球[Surgery should be considered under the following: (1) when the procedure can reduce the raised intracranial pressure; (2) when the patient is in better functional status; (3) when it can reasonably improve the quality of life of the patient; (4) when it did not cause significant new neurologic deficit or morbidity, precluding further adjuvant therapies; (5) when it is possible to resect the contrast-enhancing tumor tissue; and (6) when the disease is focal and not involving eloquent brain regions, deep structures, or both hemispheres.]。術(shù)中神經(jīng)生理監(jiān)測(IONM)和清醒開顱術(shù)有助于最大限度地提高位于大腦功能區(qū)的rGBM的在手術(shù)切除程度（EOR），最大限度地減少術(shù)后功能障礙。
通過復(fù)習文獻，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)以前的研究都證明了在復(fù)發(fā)患者中再次手術(shù)的獲益，但也有一些不同。Franceschi等的研究顯示，再次手術(shù)沒有顯著的獲益，多變量分析中，年齡(p=0.001)、O6 -甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)甲基化(p=0.002)和PFS-6 (p=0.0001)是重要預(yù)后因素。Ringel等比較了切除后的生存結(jié)果與二線化療的主要試驗。與二線化療的(4.5-10.8個月)相比，再次手術(shù)(11.9個月)后的中位OS更佳。最近發(fā)表的一篇關(guān)于rGBM的手術(shù)結(jié)果的文章報道，在第一次、第二次、第三次或第四次以及超過四次的手術(shù)后，總體并發(fā)癥發(fā)生率分別為12.8、27、22和22.2%，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率分別為4.8、12.1、8.2和11.1%。對再次手術(shù)的再手術(shù)切除程度（EOR）問題也存在爭議。大多數(shù)以前的研究觀察到，再次手術(shù)的EOR改善結(jié)果(表1)。重要功能區(qū)腦部受累通常排除了這一目標，并與較短的OS相關(guān)。相反，在其他研究中，生存分析顯示，接受腫瘤大體全切除術(shù)(11例患者)和部分切除術(shù)(22例患者)的患者之間沒有顯著差異(Breslow s檢驗，p 0.20;Log-rank檢驗，p 0.27;中位OS分別為10個月[95%置信區(qū)間(95% CI ): 1-20]和9個月[95% CI: 4-14])。DIRECTOR試驗(比較在進行性或復(fù)發(fā)性GBM患者中替莫唑胺的兩種給藥方案;ClinicalTrials.gov識別符NCT00941460)允許對進入研究前接受過手術(shù)的約三分之二患者的EOR和殘余腫瘤體積進行回顧性分析。68%的患者實現(xiàn)對強化腫瘤的完全切除，在多因素分析中發(fā)現(xiàn)對強化腫瘤的完全切除是切除術(shù)后生存的獨立預(yù)測因素(完全切除組為12.9個月[ 95%CI: 11.5-18.2]，而未完全切除組為6.5個月[ 95%CI: 3.6-9.9]， p 0.001)。
再次手術(shù)的另一個好處是可以使用(Gliadel)卡莫司汀晶片( carmustine wafers )進行病灶內(nèi)化療。一項包括222例患者的III期研究比較了再次手術(shù)加卡莫司汀晶片(n=110例)與單獨再次手術(shù)(n=112例)。carmustine wafer組中位OS改善(31 vs. 23周;結(jié)果p=0.006)。在另一項研究中，22名患者在GBM第一次進展時接受卡莫司汀西晶片。中位OS為9.9個月，PFS-6為27.2%。術(shù)后感染是最常見的并發(fā)癥。其他不良事件包括與腦水腫相關(guān)的顱內(nèi)壓改變、傷口延遲愈合、癲癇發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)惡化。
再程照射
再程照射是另一項被認為是挽救性治療rGBM的的選擇。由于毒性的風險，再程照射通常是有爭議的。事實上，高劑量（約60Gy）的放射治療通常應(yīng)用作為一線治療，以減少野內(nèi)復(fù)發(fā)的風險,一般會妨礙使用第二次的全劑量放療療程。然而，局部復(fù)發(fā)后再程照射已被證明是有價值的。較新的治療技術(shù)能夠更精確地將輻射照射到靶區(qū)而不超過周圍正常結(jié)構(gòu)的耐受。
由于適形治療產(chǎn)生的非常陡的劑量梯度，SRS有能力向腫瘤提供單次高劑量的輻射，并有能力保護周圍的正常組織。對已發(fā)表的文獻進行評估，在劑量為13 - 18 Gy的SRS治療rGBM的再程照射后，中位OS為10.2個月(范圍:7-12個月)，放射性壞死發(fā)生率為16.6%(范圍:0-24.4%;表2）。因此，與具有中等放射性壞死風險的歷史對照組相比，SRS治療以小體積提高了rGBM患者的生存率。
與作為初始主要治療的相比，FSRT能夠通過更適形的治療，并允許以較高的每次分割治療劑量來減少治療邊緣擴展和體積。與單獨使用SRS相比，對潛在嚴重副作用的擔憂較少。通過分析文獻，F(xiàn)SRT再程照射，中位劑量為36 Gy(范圍:22-55 Gy)，中位時間間隔為11.6個月(范圍:3.5-19個月)，中位OS為9.8個月(范圍:7.5-11個月)。生存獲益與單次分割SRS治療得幾乎相同，可降低很容易用類固醇控制多因素分析顯示放射性壞死風險(Combs等的1/172和Laing等的5/22)KPS >70%，年齡<50歲，放療劑量>30到 36Gy，靶體積<20 - 30ml，第一次放療與再次放療之間的時間間隔>12個月,生存更佳。因此，分割再程照射是安全的，可適當延長部分rGBM患者的生存期，降低放射性壞死的風險。常規(guī)分割再程照射，中位累積當量劑量為99.3Gy (2Gy /次)，中位累積腦干劑量為76.9 Gy (5.0 - 108.3 Gy)，視覺器官受照劑量為56.6 Gy (4.5- 90.9 Gy)時，無癥狀性持續(xù)性腦損傷干或視神經(jīng)損傷。對以往數(shù)據(jù)的分析表明，再程照射可使24 - 45%的患者獲得臨床改善，并減少20 - 60%的患者對類固醇的依賴。
對rGBM再程照射的回顧性分析表明，常規(guī)分割放療(CFRT)、FSRT和SRS的中位OS沒有顯著差異，但CFRT和FSRT的放射性壞死風險明顯低于SRS治療的。盡管尚未確定再程照射rGBM的標準，主要是由于缺乏高水平的前瞻性或隨機對照研究，各種技術(shù)的再程照射是對部分選擇的病人的確定的挽救治療。
兩個照射療程的累積輻射劑量按正?；癁?/span>2 Gy/分割的生物效應(yīng)總劑量計算(Eq.D2)。報告的常規(guī)分割再程照射(81.6 -101.9 Gy)系列中位累積Eq. D2通常低于大分割SRT的 (90-133.9 Gy)和SRS 的(111.6-137.2 Gy)。累積Eq. D2 <96， >96.2， 和>137 Gy，估計1年的放射性壞死風險分別為0,2 - 12和高達17%。兩個照射療程之間的時間間隔與放射性壞死風險的增加無關(guān)。
化療
化療是rGBM患者的另一種治療選擇。亞硝基脲化合物是具有高親脂性的烷基化劑，使它們能夠通過血腦屏障（ Nitrosourea compounds are alkylating agents characterized by high lipophilicity, allowing them to cross the blood–brain barrier.）。長春新堿是一種相對較大的(分子量為約825Da）,脂溶性生物堿（Vincristine is a relatively large (molecular weight of 825 Da), lipid-soluble plain alkaloid.）。大的尺寸導(dǎo)致對正常大腦的滲透不足。在動脈給藥時，長春新堿對腦瘤的穿透性也較低?；诘偷难X屏障轉(zhuǎn)運和不同的臨床試驗結(jié)果，TMZ的出現(xiàn)減少對長春新堿的使用(也包括甲基芐肼[procarbazine], 洛莫司汀[lomustine]和長春新堿[PCV]方案)。
洛莫司汀是一種能很好地滲透血腦屏障的脂溶性烷基化劑。使其成為內(nèi)在腦腫瘤化療的合理候選者。在治療膠質(zhì)瘤方面，它可能仍然是僅次于TMZ的最廣泛使用的藥物。在歐洲，BEV未被歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(EANO)批準的情況下，它被定義為rGBM的主要醫(yī)療標準，并經(jīng)常被用于臨床試驗，作為其他抗腫瘤藥物的常見比較。
在對以前治療過的rGBM患者接受TMZ治療的各種I/II期試驗中評估亞硝基脲化合物（Nitrosourea compounds ）。通過對這些試驗的分析，亞硝基脲化合物在臨床耐受劑量的療效方面似乎不相上下，而卡莫司汀可能比其他藥物更常見非血液學毒性，尤其是肺纖維化。兩項回顧性研究評估了PCV聯(lián)合治療rGBM患者。在這兩項研究中也報道了類似的療效結(jié)果:PFS-6為30 - 38%，OS為7.6 - 7.9個月，26%的患者有3/4級血液學毒性。嚴重的血液學毒性問題和更有效藥物的可得性使應(yīng)用亞硝基脲不那么可取。
替莫唑胺（Temozolomide）再挑戰(zhàn)
在6項研究中，對接受過治療的rGBM患者用TMZ治療，對TMZ再挑戰(zhàn)進行評估。采用了不同的節(jié)律計劃（Different metronomic schedules were employed,），包括每天40 - 100 mg/ m2，連續(xù)21 - 365天，以及交替使用1周用/1周停的方案（alternating 1 week on/1 week off regimens）?？傮wPFS-6和中位OS分別為23 - 58.3%和5.1 - 13.0個月。
DIRECTOR試驗比較首次復(fù)發(fā)，至少兩個周期的TMZ治療后，1周用(120 mg/ m2 /d)/1周停用和3周(80 mg/ m2 /d)/停用1周的患者。認為顯示TMZ節(jié)奏計劃中較3周用/1周停用，1周用/1周停用占優(yōu)（It is supposed to show a superiority of the 1 week on/1 week off versus 3 weeks on/1 week off regiment over the metronomic TMZ schedule）。
RESCUE II期試驗評估了TMZ再挑戰(zhàn)的最佳時機，根據(jù)TMZ無間隔時間將91例rGBM患者前瞻性地分為三組。該試驗的結(jié)論是，最顯著的獲益顯示在完成了之前的療程的同時進行TMZ/RT與輔助TMZ，隨后無治療間隔至少2個月的患者中(PFS-6為35.7%)。在仍接受TMZ輔助治療的情況下進展超過6個周期的患者病情明顯惡化(PFS-6: 7.4%)，但在完成TMZ輔助治療前進展的患者緩解較好(PFS-6: 27.3%)。研究人員推測，持續(xù)的治療方案可能會像先前報道的那樣導(dǎo)致MGMT的衰竭和TMZ敏感性的恢復(fù)。各種研究評估了TMZ聯(lián)合其他化療藥物對rGBM患者的療效。TMZ給予索拉非尼、塞來昔布和O 6 -芐基鳥嘌呤，報告的PFS-6分別為9.4、43和9%。51-53總的來說，到目前為止，TMZ聯(lián)合研究并沒有表明一種特定的化療聯(lián)合比單獨的TMZ更有效。
分子靶向治療
50%的GBM患者中0% EGFR擴增和過表達，與預(yù)后不良相關(guān)。
針對特定分子靶點的治療，特別是EGFR，已經(jīng)在rGBM患者中進行了研究。在大多數(shù)試驗中，rGBM患者使用EGFR抑制劑(厄洛替尼/吉非替尼)治療;結(jié)果令人失望(厄洛替尼的PFS為2 3個月，吉非替尼的PFS-6為13%)。
在I/II期試驗中，吉非替尼與依維莫司聯(lián)合使用，但PFS(2.6個月)與單藥治療相似在一項初步研究中，西羅莫司加入厄洛替尼，在一項II期試驗中加入卡鉑治療rGBM患者，PFS-6分別為25和14%。71,72歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)試驗比較了厄洛替尼與TMZ或卡瑪斯汀在110例rGBM患者中的療效。接受厄洛替尼治療的患者PFS-6為12%，接受TMZ或卡莫司汀治療的患者PFS-6為24%研究人員的結(jié)論是，對厄洛替尼的反應(yīng)與EGFR或EGFRVIII無關(guān)。
INTELLANCE II研究是一項隨機多中心研究，分析了對Stupp方案后復(fù)發(fā)的EGFR擴增的GBM患者的Depatux-M單獨治療、Depatux-M聯(lián)合TMZ治療、洛莫司汀或TMZ標準治療的療效。對中位隨訪14.4個月的初步分析顯示，與標準治療方案相比，聯(lián)合治療方案的生存期有延長的趨勢。12個月的OS分別為39.7和28.2%，p值為0.06(風險比[HR] 0.71;95%CI:0.50-1.02)。在隨后的中位隨訪28.7個月的長期分析中，兩組的OS差異具有統(tǒng)計學意義。聯(lián)合組的2年生存率為19.8，對照組的為5.2% (p=0.017;HR0.66;95%CI:0.47 0.93)。高發(fā)生率的高級別眼科毒性進一步降低復(fù)發(fā)情況下的生活質(zhì)量。Depatux-M治療的患者中最常見的不良事件是眼部的，81%的患者觀察到(任何級別)不良事件。在大多數(shù)患者中，眼部事件發(fā)生在第二次服用Depatux-M后。眼部不良事件歸因于微囊性角膜病變，包括角膜炎(67%)、畏光(8%)、眼痛(3%)和結(jié)膜炎(3%)。11%的病例報告了3級角膜炎，沒有4級不良事件記錄。Depatux-M引起的眼部毒性，如果仔細處理是可逆的。該試驗提示Depatux-M聯(lián)合TMZ治療EGFR擴增的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤有一定作用，但其發(fā)現(xiàn)未被新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤的III期研究支持。其他靶向EGFR的抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)對膠質(zhì)母細胞瘤的療效和安全性有待探索。
檢查點抑制:納武單抗（Nivolumab）是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體，靶向程序性死亡-1 (PD-1)免疫檢查點受體。Checkmate 143 隨機臨床試驗是研究PD-1抑制劑在rGBM患者中的應(yīng)用的第一項III期研究。該試驗比較納武單抗與納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在rGBM患者中的使用情況。納武單抗治療組的中位OS為10.4個月，聯(lián)合組為9.2個月，這似乎與rGBM的其他治療組的歷史觀察結(jié)果一致。Checkmate 143的一項隨機III期隊列2研究，對rGBM患者使用納武單抗和BEV單抗進行了比較。該研究未滿足納武單抗在OS的優(yōu)越性。中位隨訪9.5個月時，兩組間中位OS比較:納武單抗9.8個月(95% CI: 8.2-11.8);BEV, 10.0個月(95% CI: 9.0-11.8);風險比(HR)， 1.04 (95% CI: 0.83-1.30)， p = 0.76）。BEV組的PFS和客觀緩解率(ORR)在數(shù)值上優(yōu)于BEV組。從數(shù)值上看，納武單抗組的反應(yīng)持續(xù)時間更長。毒性作用與已知的納武單抗和BEV的安全性相一致。 MGMT啟動子甲基化和基線使用皮質(zhì)類固醇是rGBM患者已知的預(yù)后因素。亞組分析也評估了它們在生存中的作用。事后亞組分析表明MGMT啟動子甲基化且無基線皮質(zhì)類固醇依賴的rGBM患者最有可能從免疫檢查點抑制中獲益。Checkmate 143試驗仍然有利于BEV組，即使腫瘤PD-L1表達>1% (PD-L1陽性表達的分類水平分別為腫瘤細胞的≥1%，≥5%和≥10%)，因為它已被證明在數(shù)字上比納武單抗組更好地增加PFS和ORR，改善周圍腦水腫，并減少已知會干擾免疫治療的療效對免疫抑制糖皮質(zhì)激素的需要。因此，陽性的生物標志物并不影響臨床結(jié)果。
REGOMA試驗(一項隨機II期試驗)比較瑞戈非尼（regorafenib）(口服多激酶抑制劑)和標準洛莫司汀在rGBM患者中的療效。他們發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼治療的患者12個月的OS改善(38.9 vs. 15.0%)。由于這一重要的臨床獲益，瑞戈非尼被納入2020年國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，并被意大利藥品管理局(AIFA)批準為rGBM人群的首選治療方法。
免疫治療
樹突狀細胞接種( Dendritic cell vaccination，DCV):是一種旨在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的主動免疫療法。患者接種有腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的樹突狀細胞（DC），其遷移到局部淋巴結(jié)，在人白細胞抗原(HLA)分子上呈現(xiàn)TAA衍生的肽，并啟動抗腫瘤T細胞反應(yīng)，選擇性殺死腫瘤細胞，防止腫瘤因免疫記憶而復(fù)發(fā)。Yao等對41例新診斷和rGBM患者進行了一項隨機II期試驗，報告DCV顯著延長中位OS (13.7 vs 10.7個月)。GBM和rGBM患者即使經(jīng)過10年以上的DCV治療，仍然難以得出DCV療效的結(jié)論。
病毒注射療法（Viral injection therapy）:這是(rGBM切除術(shù)后在瘤周或通過立體定向引導(dǎo)導(dǎo)管或通過對增強流輸送)一種特殊的靜脈注射或原位注射免疫療法。使用了兩種類型的病毒載體:第一種使用感染但不復(fù)制但仍然傳遞抗癌基因的病毒載體，而第二種使用復(fù)制補償病毒感染和復(fù)制。第一種方法(基因療法)已經(jīng)被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于非癌癥人類疾病，而第二種方法只用于癌癥。立體定向注射工程單純皰疹病毒I (HSV I;g207)， rGBM患者的平均生存期為12.8個月。需要III期隨機對照試驗(RCT)來確定病毒治療rGBM的有效性。
腫瘤電場治療
兩項臨床試驗已經(jīng)評估了使用Novo TTF-100A裝置對rGBM患者的交流電場(AEF)效果。在第一個試驗中，10例患者的小型初步研究中，中位OS為62.2周(對照組為29.3周)，PFS-6率為50%(對照組為15.3%)。除電極下皮炎外，患者對TTF耐受良好。另一項III期隨機多中心臨床試驗設(shè)計用于237例rGBM患者(120例TTF和117例BSC)中比較Novo TTF- 100a與最佳醫(yī)療標準(BSC)的安全性和有效性。雖然TTF組與BSC組在OS (6.0 vs. 6.6個月，p= 0.27)、PFS-6 (21.4 vs. 15.1%， p=0.13)和緩解率(14 vs. 9.6%， p=0.19)方面無顯著差異，但TTF組患者的OS和1年生存率似乎高于未接受完全治療的患者。沒有提供統(tǒng)計分析來確定這種差異是否顯著，盡管該試驗從未被設(shè)計為非劣效試驗，因此無法基于冪分析來確定與平衡計分卡的等效性（ There were no statistical analyses provided to determine whether this difference was significant, not withstanding the fact that the trial was never designed as a noninferiority trial and there fore was unable based on power analysis to determine equivalence with BSC. ）。NovoTTF-100A設(shè)備于2011年4月被FDA批準，用于接受先期標準醫(yī)療的復(fù)發(fā)性GB成人患者的治療。
光動力療法(Photodynamic therapy，PDT):它涉及光敏劑分子的光激活，選擇性地納入腫瘤細胞。光照射通過向敏化劑傳遞能量來激活光敏劑，從而使分子氧激發(fā)為單重態(tài)(能量轉(zhuǎn)化為熱或以光的形式發(fā)射)或三重態(tài)。在三重態(tài)下，能量產(chǎn)生誘導(dǎo)細胞死亡所必需的活性氧(ROS)。綜述現(xiàn)有的文獻表明，PDT可以安全交付，以防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。然而，由于PDT在OS中缺乏明確的療效，限制了該技術(shù)的廣泛采用和作為實現(xiàn)治療rGBM的一項多中心、隨機、非盲試驗(NOA- 11試驗，ClinicalTrial.gov識別符: NCT04469699)正在進行中，以評估立體定向PDT聯(lián)合5-氨基乙酰丙酸治療rGBM患者的安全性和有效性。
術(shù)中放療(IORT):是在手術(shù)后限制在手術(shù)邊緣立即應(yīng)用低能光子。在最近的一項I/II期試驗中，這種局部劑量增加的新方法產(chǎn)生了中位PFS 11.2個月和中位PFS 14.3個月，孤立的遠處復(fù)發(fā)是主要的失效模式。還需要進一步的隨機對照試驗來評估IORT的療效。
激光間質(zhì)熱療(LITT):這是一種微創(chuàng)治療，是在成像和手術(shù)定向指導(dǎo)下進行的，利用實時磁共振熱成像精確地引導(dǎo)探頭和消融感興趣的區(qū)域。LITT還提供了治療不能進行開顱手術(shù)的深部或重要功能區(qū)復(fù)發(fā)腫瘤的能力。Schwarzmaier等報道了16例rGBM患者接受LITT治療，中位OS為11.6個月。Sloan等發(fā)表了第一項人類I期研究，該研究使用不斷增加的熱療劑量來評估rGBM患者的安全性和有效性。LITT后中位OS為10.5個月，與歷史對照相比增加了3 - 9個月。這些發(fā)現(xiàn)表明LITT是一種可行且安全的rGBM治療方法，但還需要進一步的隨機對照試驗來評估這種新方法的療效。
核醫(yī)學熱療法(NMTT):核醫(yī)學為rGBM治療提供了一個有前途的新武器。這主要是由生物技術(shù)，如放射免疫治療，放射性肽治療和放射性粒子。核醫(yī)學治療通常使用特定的載體將放射性傳遞到腫瘤部位。在rGBM中，β粒子發(fā)射器的同位素(I131、Y90、Re 186/188和Lu 177)與納米顆粒、單克隆抗體或多肽偶聯(lián)。許多臨床試驗證明了核醫(yī)學方法的有效性和安全性，但這些僅在I期或II期試驗中得到評估。這些結(jié)果需要得到加強，III期試驗是必要的，以確認核醫(yī)學在治療rGBM中的新興地位。
嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor,CAR) T細胞治療:從患者身上收集的細胞毒性T淋巴細胞可以通過基因修飾表達CAR特異性的腫瘤抗原(TA)。這些CAR - T細胞可以被重新注入患者體內(nèi)以識別并消滅癌細胞。然而，在CAR - T細胞治療成為GBM/rGBM患者的標準治療之前，還有很長的路要走。大多數(shù)臨床試驗已經(jīng)證明，CAR - T細胞作為單一療法在實體腫瘤中并不是特別有效，因為癌細胞利用了大量的免疫逃逸機制。GBM似乎也是如此，它還提出了自己獨特的挑戰(zhàn)，需要克服。其中，優(yōu)化CAR - T細胞進入大腦是一個重要的障礙。
聯(lián)合療法
鑒于rGBM的異質(zhì)性，聯(lián)合治療似乎比單藥治療更為有效。復(fù)發(fā)時某些突變的普遍性（ The prevalence of certain mutation at the time of recurrence）可能在決定哪種聯(lián)合治療最有效方面發(fā)揮作用。然而，聯(lián)合治療可能會使患者產(chǎn)生更多的治療副作用。Taslimi等對隨機對照試驗的治療方法進行系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，以評估對rGBM的OS和PFS的影響。他們發(fā)現(xiàn)，使用TTF和VEGF抑制劑聯(lián)合治療在改善OS方面排名第一(p=0.80)，同時使用抗VEGF和洛莫司汀治療在延長PFS方面優(yōu)于單用洛莫司汀(HR 0.57;95% CI: 0.41 0.79)，與其他納入的治療相比，在改善PFS方面排名第一(p=0.86)。一項I期臨床試驗(ClinicalTrial.gov 識別符: NCT02770378)正在進行中，以評估9種重新目的化的藥物（repurposed drugs）(阿瑞吡坦、金諾芬、卡托普利、塞來昔布、雙硫侖、伊曲康唑、米諾環(huán)素、利托那韋和舍曲林)聯(lián)合有節(jié)奏的 TMZ (CUSP9v3治療方案)聯(lián)合治療rGBM的安全性[assess the safety of the coordinated undermining of survival paths by nine repurposed drugs (aprepitant, auranofin, captopril, celecoxib,disulfiram, itraconazole, minocycline, ritonavir, and sertraline) combined with metronomic TMZ (CUSP9v3 treatment protocol) for rGBM.]。
老年rGBM患者的治療
因為患者的預(yù)期壽命有限，給老年rGBM患者的管理帶來了進一步的挑戰(zhàn)。這通常取決于疾病的程度和病人的狀況，在老年人亞組中尤其困難，因為他們是一個非常異質(zhì)性的年齡人口。雖然與合并癥和整體虛弱相關(guān)，但并不一定反映患者的生理儲備或功能能力，因此不應(yīng)排除對復(fù)發(fā)的積極治療。作為下一個最重要的生存預(yù)后因素，必須在決策過程中加以高度考慮，因為它通常反映了患者接受任何形式的積極治療的能力。與預(yù)后差相關(guān)的因素是較差的表現(xiàn)狀態(tài)和合并癥。與IDH突變型相比，異檸檬酸脫氫酶(IDH)野生型GBM的復(fù)發(fā)預(yù)后更差。
對于KPS≥60%的老年患者，以手術(shù)為主的局部治療似乎是最有效的挽救性策略。臨床狀態(tài)良好的老年患者生存率高于同年齡組臨床狀態(tài)較差的患者。Quick 等報道KPS<80%的老年患者二次手術(shù)后生存期為8.6個月，而KPS較高的患者為15.6個月(p 0.047)。Socha等報道，KPS較差的老年rGBM患者也可能受益于積極治療，因為積極治療方法使這些患者的中位進展后生存(PPS)增加了一倍以上(21 vs. 9周，最佳支持性醫(yī)療，p=0.014)。然而，與化療相比，局部治療(手術(shù)和/或放療)并沒有取得更好的結(jié)果，可能是由于重復(fù)手術(shù)后的術(shù)后并發(fā)癥。因此，化療似乎是這一特殊亞組的最佳治療方法。總之，KPS好的老年患者接受局部治療(手術(shù)和/或放療)有更好的結(jié)果，而表現(xiàn)較差的老年患者接受化療似乎是更好的挽救治療選擇。
目前的臨床試驗:癌癥干細胞可能是rGBM的關(guān)鍵，應(yīng)該努力評估是否專門針對癌癥干細胞腫瘤細胞群可以防止腫瘤復(fù)發(fā)，并有望根除復(fù)發(fā)的來源。目前，一項III期臨床試驗正在使用臨床實驗室改進法案(CLIA)認證和美國病理學家學院(CAP)認證的藥物反應(yīng)分析，測試rGBM患者的定制和個性化化療與無指導(dǎo)化療(NCT03632135)。其他正在進行的III期臨床試驗評估某些方案對rGBM的療效，包括用于輔助免疫治療的自體樹突狀細胞/腫瘤抗原疫苗(ADCTA)，用于rGBM的標準治療(NCT04277221)，間斷舒尼替尼(NCT03025893)，雙硫侖（disulfiram）(NCT02678975)，多重方案(TMZ，洛莫司汀和瑞戈非尼;其次是BEV 與劑量-密集TMZ，再用BEV(NCT02761070)。
結(jié)論
應(yīng)根據(jù)影響預(yù)后的因素個體化對rGBM的治療。再次手術(shù)、再程照射和全身化療只能提供短期的疾病控制和有限的生存。對于位于非功能區(qū)的rGBM患者，以及術(shù)前KPS狀態(tài)良好的年輕患者，應(yīng)考慮再次手術(shù)。對于位置明顯的小腫瘤，經(jīng)長時間放療后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)考慮在化療的同時再程放療。MGMT甲基化狀態(tài)進一步?jīng)Q定TMZ與BEV之間的關(guān)系。在BEV有禁忌或不可使用的情況下，應(yīng)考慮使用亞硝基脲。像Novo TTF和免疫療法這樣的新治療技術(shù)有望在不影響生活質(zhì)量的情況下提供更好的生存。在老年rGBM患者中，超分割加速放療(HFRT)是一種被證明與TMZ相當?shù)挠袃r值的選擇，MGMT啟動子甲基化指導(dǎo)單種方式治療的選擇。在HFRT中加入TMZ可改善老年患者的OS。
