《Journal of Neurooncology》雜志2022 年10月1.日在線發(fā)表奧地利和美國(guó)的Maximilian J Mair , Anna S Berghoff , Priscilla K Brastianos , Matthias Preusser撰寫的綜述《腦膜瘤的新興全身治療選項(xiàng)。Emerging systemic treatment options in meningioma》（doi: 10.1007/s11060-022-04148-8.）。
目的:腦膜瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤。通常，他們的治療目的是通過(guò)手術(shù)切除。放療和立體定向放射外科通常用于新診斷的不典型(CNS WHO 2級(jí))和間變性(CNS WHO 3級(jí))腦膜瘤的輔助治療，特別是在完全切除不可行和復(fù)發(fā)患者中。相反，藥物治療腦膜瘤的證據(jù)很少。方法:使用PubMed篩選腦膜瘤全身治療的現(xiàn)有文獻(xiàn)，并在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上檢索正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。結(jié)果:經(jīng)典的細(xì)胞毒性藥物、生長(zhǎng)抑素類似物和抗激素治療僅顯示有限的療效。相比之下，酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體，特別是靶向血管生成信號(hào)的如舒尼替尼（sunitinib）和貝伐珠單抗（ bevacizumab），在小型2期試驗(yàn)中顯示出有前景的抗腫瘤活性。此外，最近關(guān)于腦膜瘤(表觀)遺傳學(xué)改變[(epi-)genetic alterations]的具有里程碑意義的研究結(jié)果揭示了目前正在研究中的潛在治療靶點(diǎn)。這些包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、局部粘附激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、磷酸肌苷-3激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)、音猬信號(hào)通路（sonic hedgehog signaling pathway）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases）的抑制劑。此外，目前正在進(jìn)行評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如伊匹單抗[ipilimumab]、納武單抗[nivolumab]、派姆單抗[pembrolizumab]和阿維單抗[avelumab])的臨床試驗(yàn)，早期結(jié)果表明在一部分患者中有臨床意義的反應(yīng)。結(jié)論:腦膜瘤全身系統(tǒng)性治療方案缺乏高水平的證據(jù)。然而，在過(guò)去十年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有趣的新治療靶點(diǎn)。應(yīng)在大型前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中確認(rèn)早期試驗(yàn)中抗血管生成藥物、基因組靶向藥物和免疫治療的積極信號(hào)。引言腦膜瘤是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤。占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的39%，在美國(guó)其發(fā)病率約為9.1/10萬(wàn)人年，以較高年齡的女性個(gè)體為主。在最近更新的2021年WHO中樞神經(jīng)腫瘤分類中，根據(jù)組織病理學(xué)特征，如有絲分裂圖的數(shù)目、侵襲性生長(zhǎng)模式、特定形態(tài)亞型和間變性特征，以及遺傳特征，如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子突變或CDKN2A/2B純合子缺失，腦膜瘤被劃分為WHO1 - 3級(jí)CNS[ the number of mitotic figures, invasive growth pattern, specific morphological subtypes and anaplastic features but also genetic characteristics such as telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations or homozygous deletions of CDKN2A/2B]。CNS WHO 1級(jí)腦膜瘤生長(zhǎng)緩慢且界限清晰，不典型(CNS WHO 2級(jí))或間變性(CNS WHO 3級(jí))腦膜瘤可表現(xiàn)出惡性特征:如快速生長(zhǎng)或侵襲大腦。盡管CNS WHO 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤僅發(fā)生在4-28%和1.3%的患者中，但它們?cè)谇谐?/span>術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，并可能轉(zhuǎn)移到腦外的肺、肝臟或骨，因此具有很高的臨床需求。根據(jù)目前的指南，無(wú)腫塊占位效應(yīng)的無(wú)癥狀腦膜瘤可采用年度磁共振成像(MRI)的觀察-等待方法。然而，對(duì)生長(zhǎng)中和/或有癥狀性腦膜瘤的腫塊占位效應(yīng)應(yīng)通過(guò)最大限度的安全切除來(lái)治療。事實(shí)上，切除程度一再被證明是一個(gè)預(yù)后因素，高級(jí)別腦膜瘤的復(fù)發(fā)率較高，生存率較差。因此，對(duì)于未完全切除(GTR)的腦膜瘤和級(jí)別較高的腫瘤，應(yīng)考慮放療或立體定向放射外科。由于缺乏證據(jù)，尚不清楚全身治療的作用，腦膜瘤的藥物治療一般被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)性的。然而，在沒(méi)有進(jìn)一步的局部治療方案的情況下，全身治療方案經(jīng)常被用作挽救性治療?？偟膩?lái)說(shuō)，細(xì)胞毒性藥物顯示出有限的活性，而靶向治療方法，特別是抗血管生成藥物，在腦膜瘤的挽救治療中顯示出一些療效。在這里，我們旨在總結(jié)腦膜瘤全身治療方案的現(xiàn)有證據(jù)，并提供目前研究的藥物和對(duì)未來(lái)展望的概述。腦膜瘤的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)及治療效果評(píng)估腦膜瘤在生長(zhǎng)速度、臨床病程和預(yù)后方面均不均勻。因此，適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)終點(diǎn)和反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的定義仍然具有挑戰(zhàn)性，直到最近才發(fā)布反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的建議。雖然總體生存期(OS)通常被認(rèn)為是評(píng)價(jià)抗癌治療療效的主要基準(zhǔn)，但特別是在相對(duì)良性的腫瘤中，如CNS WHO 1級(jí)腦膜瘤，由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)，使用該參數(shù)很復(fù)雜。由于缺乏有效的歷史數(shù)據(jù)，使用OS作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)僅在具有各自對(duì)照臂的隨機(jī)試驗(yàn)中是合理的。放射反應(yīng)參數(shù)，如客觀反應(yīng)率(ORR)也被使用;然而，腦膜瘤缺乏明確的放射影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。這也使無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和PFS率的使用復(fù)雜化，因?yàn)樵囼?yàn)和歷史對(duì)照對(duì)進(jìn)展的定義可能不同。此外，由于大多數(shù)腦膜瘤生長(zhǎng)速度緩慢，進(jìn)展容易被忽視。盡管如此，PFS和PFS率仍然是一個(gè)常用的替代參數(shù)，用于評(píng)估治療的活性，而不考慮進(jìn)展后治療的潛在影響。此外，腦膜瘤無(wú)進(jìn)展也可能最好地反映神經(jīng)癥狀負(fù)荷方面的臨床穩(wěn)定性。事實(shí)上，大多數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)告了6個(gè)月的PFS (PFS-6)，提供了大量所有級(jí)別腦膜瘤的歷史對(duì)照。細(xì)胞毒性藥物如羥基脲（hydroxyurea）、伊立替康（irinotecan）、替莫唑胺(temozolomide)或長(zhǎng)春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺(VAC)等聯(lián)合方案[combinationregimens such as vincristine, adriamycin and cyclophosphamide(VAC) ]的療效已得到評(píng)估，但總體療效有限(表1)。然而，DNA嵌合劑（DNA-intercalating agent）曲貝替丁（trabectedin）在體外和在一名經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的患者顯示出很有希望的活性（promising activity in vitro and in one heavily pretreated patient），一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)2期試驗(yàn)(EORTC 1320)未能達(dá)到其主要終點(diǎn)，在抗腫瘤活性方面，醫(yī)生的選擇沒(méi)有差異，但毒性明顯較高[a prospective randomized phase 2 trial (EORTC 1320) failed to meet its primary endpoint, with no difference to physician’s choice in terms of antitumoral activity but significantly higher toxicity]。表1腦膜瘤全身治療方案的部分證據(jù)。
由于許多腦膜瘤顯示生長(zhǎng)抑素受體2A過(guò)表達(dá)，生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽或帕瑞肽(octreotide or pasireotide)以及靶向放射性核苷酸治療(radionucleotide therapy)也有研究，但療效不同。此外，一項(xiàng)評(píng)估奧曲肽與哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)雷帕霉素(mTOR)依維莫司聯(lián)合使用的2期臨床試驗(yàn)[a phase 2 trial evaluating the combination of octreotide with the mammalian target of rapamycin (mTOR) everolimus]顯示，奧曲肽在WHO 1級(jí)-3級(jí)腦膜瘤中具有臨床活性，且生長(zhǎng)速率降低。同樣，盡管沒(méi)有臨床意義的活性證明，由于孕酮受體在腦膜瘤細(xì)胞上的高表達(dá)，孕酮拮抗劑米非司酮被認(rèn)為是其他激素藥物中的一種(due to the high expression of progesterone receptor on meningioma cells, the progesterone antagonist mifepristone has been considered among other hormonal agents, although no clinically meaningful activity was demonstrated）。酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)觀察到更有希望的結(jié)果，特別是那些靶向血管生成通路，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)通路。事實(shí)上，在WHO 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤中已經(jīng)檢測(cè)到VEGF的可溶性異構(gòu)體，與WHO 1級(jí)腫瘤相比，它們也顯示出較高的微血管密度。這些結(jié)果表明VEGF靶向藥物可能是治療高級(jí)別腦膜瘤的合理藥物。與這一假設(shè)一致的是，在36例不典型間變性腦膜瘤患者中，舒尼替尼的2期試驗(yàn)顯示6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)(PFS-6)為42% ，與歷史對(duì)照比較良好。酪氨酸激酶抑制劑瓦拉替尼b(vatalanib) (PTK787)也觀察到類似的結(jié)果，其靶點(diǎn)是VEGF信號(hào)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和c-kit。15例不典型或間變性腦膜瘤患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)現(xiàn)中位PFS為26周，PFS-6為43.8%。另一項(xiàng)回顧性研究顯示如果添加細(xì)胞毒性化療PFS-6甚至為86%，則無(wú)明顯改善。在一項(xiàng)由貝伐珠單抗和mTOR抑制劑依維莫司組成的聯(lián)合治療的小型2期試驗(yàn)中也看到了類似的結(jié)果。在縱向成像分析中，貝伐珠單抗也與生長(zhǎng)抑制和抗水腫活性相關(guān)（ growth-inhibitory and anti-edematous activity in longitudinal imaging analyses）。此前研究的其他藥物包括伊馬替尼、厄洛替尼和吉非替尼（ imatinib, erlotinib and gefitinib），均無(wú)相關(guān)臨床活性。這些結(jié)果主要來(lái)自回顧性研究或小型前瞻性研究，可以在EORTC 1320研究的探索性分析中得到證實(shí)，其中醫(yī)生的選擇被納入控制組。對(duì)照治療包括細(xì)胞毒性化合物羥基脲、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多比柔星以及貝伐單抗和生長(zhǎng)抑素類似物[included the cytotoxic compounds hydroxyurea, vincristine,cyclophosphamide, doxorubicin as well as bevacizumab and somatostatin analogs]。一項(xiàng)非計(jì)劃的事后分析證實(shí)了貝伐珠單抗(中位PFS: 6個(gè)月，PFS-6: 44.4%)相對(duì)于羥基脲(中位PFS: 2.4個(gè)月，PFS-6: 8.8%)和實(shí)驗(yàn)藥物曲貝替丁(中位PFS: 2.4個(gè)月，PFS-6: 24.4%)的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。然而，這些都是無(wú)動(dòng)力的分析，需要進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)來(lái)闡明貝伐珠單抗和其他抗血管生成藥物在腦膜瘤中的療效。頻繁的基因改變和潛在的治療意義基于高通量具有里程碑意義的研究（high-throughput landmark studies）的數(shù)據(jù)，不同級(jí)別和腫瘤部位的腦膜瘤的遺傳特征和分子發(fā)病機(jī)制已取得顯著進(jìn)展。關(guān)于這個(gè)主題的深入回顧，我們參考Preusser等的綜述。在這里，我們總結(jié)了關(guān)于頻繁改變的現(xiàn)有知識(shí)，并基于臨床前和計(jì)劃的早期臨床研究結(jié)果討論了它們作為新的全身治療方案靶點(diǎn)的潛力(圖1，表2)。圖1腦膜瘤全身治療的新靶點(diǎn)和候選藥物。
