《Frontiers in Oncology》雜志 2022 年12月6日在線發(fā)表海軍醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（Third Affiliated Hospital of Naval Medical University）,上海武警醫(yī)院（Chinese People's Armed Police Force Shanghai Corps Hospital,）Yong Li , Junlan Wu , Fenghua Liu,等撰寫的《結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的單次SRS與多次SRT治療。Single-fraction SRS and multiple-fraction SRT for brain metastases from colorectal cancer》（doi: 10.3389/fonc.2022.1060570.）。
目的:
結(jié)直腸癌（CRC）腦轉(zhuǎn)移是一種罕見的疾病。雖然立體定向放射治療(SRT)和立體定向放射外科(SRS)是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的有效方法，但關(guān)于CRC腦轉(zhuǎn)移的報道有限。本研究比較SRT和SRS治療CRC腦轉(zhuǎn)移的療效，并分析相關(guān)因素，揭示CRC腦轉(zhuǎn)移的特異性。
結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移是一種罕見的疾病，根據(jù)一項對541244名結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析的研究，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅為2.1%。其他研究也報道了亞洲結(jié)直腸癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能高達(dá)7%。結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，隨著全身治療的進(jìn)步，這些患者的生存期逐漸提高。CRC引起的腦轉(zhuǎn)移也越來越普遍。
立體定向放射外科(立體定向放射手術(shù)，SRS)是腦轉(zhuǎn)移的重要治療方式，一年的腫瘤控制率為62.4%至92.9%。隨著SRS的廣泛應(yīng)用，這些患者的生存期延長。歷史上罕見的放射性腦壞死越來越常見，嚴(yán)重影響了這些患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。放射生物學(xué)研究證實，多次分割放療可能有益，因為該方法在細(xì)胞周期的不同階段殺死腫瘤細(xì)胞，保護(hù)正常腦組織。
本研究采用多中心數(shù)據(jù)，分析了多次分割SRT和單次SRS治療CRC腦轉(zhuǎn)移的療效，并分析了相關(guān)因素。
方法:
對116例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，其中SRT組56例，SRS組60例。分析兩組患者的臨床特點，比較兩組患者局部腫瘤控制率、總體生存期及放射性腦損傷情況。
本研究中的患者來自中國腦轉(zhuǎn)移研究組數(shù)據(jù)庫，其中包括來自中國36家醫(yī)院的數(shù)據(jù)。本研究患者的入選標(biāo)準(zhǔn)如下:(I)患者至少接受過一次SRS或SRT， (II)所有原發(fā)性結(jié)直腸病變的病理診斷均為腺癌，(III)患者隨訪完整，可獲得增強(qiáng)磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù)。我們排除了年齡小于18歲的患者和嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者。本研究共納入116例病例:SRT組56例，SRS組60例。
多次分割SRT由伽瑪射線立體定向放射治療系統(tǒng)(中國惠恒，SGS-I，)或射波刀?系統(tǒng)(美國Accuracy Inc.)進(jìn)行。頭部和頸部用熱成形面罩固定，然后用增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描(CT)進(jìn)行掃描。增強(qiáng)CT圖像顯示腫瘤總體積(GTV)，部分患者接受增強(qiáng)MRI圖像融合。計劃靶體積(PTV)由GTV擴(kuò)展1- 3mm。按3-10次分割，處方劑量為3- 10Gy /分割，總劑量為30- 45Gy。采用LQ公式評價不同劑量分割的生物效應(yīng)劑量(BED): BED = nd [1+d/(α/β)]，α/β=10。SRT的BED為50-72 Gy(中位數(shù)為60.5)。采用不同的伽瑪?shù)赌Ｐ瓦M(jìn)行單次分割SRS。在局部麻醉下固定立體定向頭框，然后使用增強(qiáng)MRI掃描。PTV是通過將GTV擴(kuò)展1- 3 mm而形成的。處方劑量為16-22 Gy, BED為41.6-70.4 Gy(中位數(shù)59.5)。如果患者在隨訪期間出現(xiàn)新的或復(fù)發(fā)的顱內(nèi)病變，則采用SRT、SRS、全腦放療(WBRT)和/或其他全身治療作為挽救性治療。
每1-3個月隨訪一次，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，在增強(qiáng)MRI上評估腫瘤反應(yīng)。完全緩解(CR):所有靶病灶完全消失。部分緩解(PR):靶病灶總直徑減少≥30%(3)。疾病進(jìn)展(PD):靶病灶總直徑增加≥20%。疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶總直徑增加≥20%。靶病變的減少程度未達(dá)到PR或增加程度未達(dá)到PD。CR+PR比值定義為客觀緩解率(ORR)， CR+PR+SD比值定義為局部控制率(LCR)。當(dāng)至少滿足以下列出的2項標(biāo)準(zhǔn)時，診斷為放射性腦壞死:(1)增強(qiáng)MRI或CT圖像上，病灶表現(xiàn)為不規(guī)則的邊緣強(qiáng)化，伴有明顯的水腫;(2)MRI或CT灌注成像顯示病灶低灌注;(3)MRS提示增強(qiáng)區(qū)Cho值降低;(4)PET顯示增強(qiáng)區(qū)對18F-FDG的吸收明顯降低?？傮w生存期(OS)定義為從診斷腦轉(zhuǎn)移到死亡或隨訪期結(jié)束的時間。
結(jié)果:
SRT組和SRS組客觀有效率分別為76.8%和66.7%，6個月局部控制率分別為87.5%和81.6%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.295)。所有患者的中位總體生存期為10.3個月，SRT組為10.9個月，SRS組為9.8個月，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.123)。多因素分析顯示，預(yù)后不良的主要因素為GPA評分低(P=0.002)、KRAS突變(P=0.035)、顱外轉(zhuǎn)移(P=0.005)和未接受貝伐單抗治療(P=0.001)。兩組急性和晚期放射性損傷發(fā)生率無明顯差異。
討論：
存在腦轉(zhuǎn)移瘤提示晚期結(jié)直腸癌，36.6-68%的患者有肝臟轉(zhuǎn)移，71-92%的患者有肺部累及。這些患者對癥治療后的中位生存期僅為4-6周，而全身化療后的生存期約為6-9個月。腦轉(zhuǎn)移的局部治療主要包括手術(shù)、SRS和WBRT。一項研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，手術(shù)組中位生存期為12.7個月，SRS組中位生存期為14.85個月。術(shù)后1年、2年和5年生存率與SRS相比分別為59%對62%、33%對33%和19%對14%。但兩種處理間無顯著差異。一些研究結(jié)果表明，對于數(shù)目和體積有限的腦轉(zhuǎn)移，單獨SRS與SRS+WBRT相比，總體生存率相似。在選定的CRC患者中，手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶可能有助于延長生存期。術(shù)后附加SRS或WBRT對改善預(yù)后有價值。因此，SRS已成為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，而WBRT僅用于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者和腦膜受累患者的姑息性治療。
增加輻射劑量可以提高腫瘤控制率，但這將不可避免地導(dǎo)致放射性腦損傷。在臨床實踐中，對于體積較大的腫瘤和特殊解剖部位的腫瘤，需要降低單次輻射劑量或增加輻射分割的次數(shù)，以確保治療的安全性。放射生物學(xué)研究表明，多次分割照射可誘導(dǎo)具有耐藥性的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生敏感性。多次照射還可增加缺氧腫瘤細(xì)胞再氧合的可能性，從而增加腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感性。多次照射不僅能最大限度地殺死腫瘤細(xì)胞，還能更好地保護(hù)發(fā)生延遲反應(yīng)損傷的腦組織。一項薈萃分析顯示，對于直徑為2-3 cm的轉(zhuǎn)移性腦腫瘤，單次和分次放射外科的1年控制率分別為77.6%和92.9% (P=0.18)，而腦壞死的發(fā)生率分別為23.1%和7.3% (P=0.003)。與傳統(tǒng)單次SRS相比，分次SRT可降低放射性腦壞死的發(fā)生率，同時具有相似或較高的腫瘤控制率。
本研究顯示，SRT組的ORR略高于SRS組。SRT組急性放射反應(yīng)和放射性腦壞死的發(fā)生率僅為SRS組的一半。這可能是由于病例數(shù)較少，兩組間無明顯差異。有趣的是，SRS組的GTV體積比SRT組小，但腫瘤控制率和腦損傷發(fā)生率相似，這表明分次放療對大腫瘤有利。本研究顯示大部分CRC腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量有限，82.7%的患者有1 - 3個病灶，適合SRT/SRS治療。雖然腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在晚期腫瘤，但如果這些顱內(nèi)病變能夠盡快消除或控制，并且對全身治療(包括化療和靶向治療)也很敏感，則可能會延長生存期。貝伐單抗可有效治療CRC源性腦轉(zhuǎn)移，并可改善放射性腦壞死癥狀。貝伐單抗可顯著提高這些患者的生活質(zhì)量，延長生存期。本研究的多變量分析顯示，及時的SRS/SRT和貝伐單抗治療，病變數(shù)量可能不是生存的主要決定因素。
研究表明，高達(dá)96.8%的CRC腦轉(zhuǎn)移患者在初診時未表現(xiàn)出明顯的與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。因此，根據(jù)本研究患者特點，對于原發(fā)性直腸病變、年輕患者、肺部轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位較多、KRAS基因突變的患者，建議定期進(jìn)行腦部MRI增強(qiáng)檢查，及早發(fā)現(xiàn)并治療這些病變。
在CRC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展過程中，可能存在多種不同基因的突變。一項研究對19組患者匹配的腦轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)性CRC腫瘤和鄰近正常組織的全外顯子組測序和全基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。與原發(fā)性CRC相比，腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出更高的同源重組缺陷和錯配修復(fù)缺陷突變特征。進(jìn)一步的分析顯示，兩種DNA損傷反應(yīng)特征可以在早期出現(xiàn)，并在腦轉(zhuǎn)移組織中增強(qiáng)，但在匹配的原發(fā)性CRC組織中卻不存在。DNA損傷反應(yīng)基因的腦轉(zhuǎn)移特異性突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性水平的升高支持了DNA損傷反應(yīng)在CRC腦轉(zhuǎn)移瘤中的重要性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)腫瘤之間的巨大基因組差異，并提示PARP抑制劑和抗PD -1藥物可能具有預(yù)防和治療DNA損傷反應(yīng)缺陷性腦轉(zhuǎn)移的臨床潛力。在CRC腦轉(zhuǎn)移瘤中觀察到的KRAS突變數(shù)量高于原發(fā)腫瘤(56%對74%)。同樣，本研究中KRAS突變的患者比例為72.4%。這些突變克隆種群可能具有高度侵襲性，突破血腦屏障，最終形成腦轉(zhuǎn)移。多變量分析顯示KRAS突變可能提示短的生存期。因此，CRC腦轉(zhuǎn)移的診斷、治療和預(yù)防可能需要在分子機(jī)制水平上進(jìn)行更深入的研究。
結(jié)論:
SRT和SRS都是治療CRC源性腦轉(zhuǎn)移的有效方法。同時使用貝伐單抗可能是影響這些患者生存的最重要因素之一。
結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，但隨著治療方法的進(jìn)步和患者生存期的延長，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移越來越普遍。由于這是一項回顧性研究，病例數(shù)量較少，可能存在選擇偏倚。我們的結(jié)果表明，SRT和SRS都是治療CRC腦轉(zhuǎn)移的有效方法。同時使用SRT或SRS和以貝伐單抗為代表的全身治療可能是影響這些患者生存的最重要因素之一。這些發(fā)現(xiàn)可為今后的前瞻性研究提供參考。
