《Journal of Personalized Medicine》 2020年8月13日法國Camille Duhamel ，Mirela Diana Ilie , Henri Salle ,等撰寫的《促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和泌乳素細(xì)胞進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌的免疫治療：2例報道和文獻(xiàn)綜述Immunotherapy in Corticotroph and Lactotroph Aggressive Tumors and Carcinomas: Two Case Reports and a Review of the Literature》（ doi: 10.3390/jpm10030088.）。

摘要

一旦替莫唑胺失效，就不推薦用其他治療方法治療垂體癌和進(jìn)襲性垂體瘤。最近，免疫檢查點抑制劑(ICIs)的應(yīng)用帶來了希望，但到目前為止，只有一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌和一例進(jìn)襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體瘤的免疫治療的文獻(xiàn)報道。在這里,我們提供兩例,一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌和一例進(jìn)襲性泌乳素瘤，(第一例已在文獻(xiàn)中報道)，每三周使用伊匹單抗（ipilimumab）治療(1毫克/公斤)和納武單抗（nivolumab）(3毫克/公斤),其接下來是維持性納武單抗（nivolumab）治療(每2周3毫克/公斤)的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌,我們將其與先前報道的兩個病例作比較。病人# 1，出現(xiàn)生化部分響應(yīng)(血漿ACTH從13.813減少到841 pg / mL)和伊匹單抗聯(lián)合納武單抗的分離性放射影像學(xué)反應(yīng)，垂體腫塊從37x32x41降至29x23x42毫米,而預(yù)先存在的肝轉(zhuǎn)移尺寸縮小(最大的一個從45縮小到14毫米)或消失,而新的11毫米的肝轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)。維持的納武單抗（nivolumab）(21個周期)帶來初始肝轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定，新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤(射頻消融有效治療)和垂體腫塊有進(jìn)展。病人#2，在兩個周期的免疫檢查點抑止劑（ICIs）后表現(xiàn)為放射影像學(xué)上和生化上的進(jìn)展性疾病，垂體腫塊從38x42x26增加到53x57x44 mm，泌乳素水平從4410增加到9840 ng/mL。

總之，免疫檢查點抑制劑（ICIs）是一種治療進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌的有前途的選擇。識別有反應(yīng)者的亞組將是關(guān)鍵。

1.引言

絕大多數(shù)垂體腺瘤，最近被重新命名為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNETs)，是良性的，可以通過已經(jīng)確定的手術(shù)治療方案很容易治療;常規(guī)藥物治療，包括生長抑素受體配體和多巴胺受體2型激動劑;有時采用放療(RT)。然而，PitNETs也有可能被證明是進(jìn)襲性的，并且在極少數(shù)情況下發(fā)生轉(zhuǎn)移，在后一種情況下被稱為垂體癌。垂體癌和進(jìn)襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）導(dǎo)致致死致殘率的增加，并且很難控制。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)關(guān)于進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌的指南推薦在手術(shù)、常規(guī)藥物治療和放療失效后使用口服烷基化劑替莫唑胺。遺憾的是，在使用替莫唑胺最大規(guī)模的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)調(diào)查中，這種治療只導(dǎo)致37%的病例出現(xiàn)部分或完全的放射治療反應(yīng)，33%的患者病情穩(wěn)定。此外，在治療停止后，最初對治療有反應(yīng)患者中，分別有25%完全緩解,40%部分緩解和48%病情穩(wěn)定，第二療程的替莫唑胺只在極少數(shù)情況下有效。一旦替莫唑胺失效，就不會正式推薦其他治療方案，因為缺乏足夠的證據(jù)證明它對包括垂體癌在內(nèi)的進(jìn)襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效。最近,免疫抑制劑檢查劑(ICIs)的應(yīng)用帶來了希望,但到目前為止,只有兩例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤(1例垂體癌采用與抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4)的伊匹單抗[ipilimumab]相結(jié)合的治療,一例采用與抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1 [PD-1]的納武單抗[nivolumab]相結(jié)合的治療 ,顯示有部分反應(yīng),一例進(jìn)襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤僅采用抗-PD-1佩武單抗（pembrolizumab）的治療,顯示疾病進(jìn)展。

這里，我們報告兩例。首先，我們介紹一例功能性促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌對不同劑量的伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）聯(lián)合免疫治療方案的反應(yīng)(選擇該方案是基于更好的耐受性，且該方案在其他癌癥中的療效相當(dāng))。第二，我們提出了報告的第一例進(jìn)襲性泌乳素瘤的免疫治療。

2.病人和方法

在這里,我們提出一個病例系列研究報道一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌和一例進(jìn)襲性泌乳素瘤的臨床管理,重點是免疫治療的效果。使用伊匹單抗（ipilimumab）(每3周1毫克/公斤)和納武單抗（nivolumab）(每3周3毫克/公斤)聯(lián)合治療,接下來是單獨使用納武單抗（nivolumab）維持治療促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌(每2周3毫克/公斤)。這兩個病例在法國Lille 和 Limoges兩個不同的治療中心接受治療，他們分別從2001年和2012年開始在那里接受治療。對于這兩個病例，免疫治療的適應(yīng)證是在國家級腫瘤委員會多學(xué)科討論后（ a tumor board multidisciplinary discussion conducted at the national level）確認(rèn)的(法國罕見垂體疾病轉(zhuǎn)診中心指導(dǎo)的HYPO醫(yī)療多學(xué)科團(tuán)組HYPOCare multidisciplinary reunion conducted by the French Reference Center for Rare Pituitary Diseases HYPO)。從患者病歷中回顧性收集臨床、影像學(xué)和病理資料。所有的激素測定、免疫組織化學(xué)和甲基化分析都是用商業(yè)可用的試劑盒進(jìn)行的。這項研究是根據(jù)Lille 大學(xué)醫(yī)院和 Limoges大學(xué)醫(yī)院的倫理委員會進(jìn)行的。在對所使用的所有程序的目的和性質(zhì)進(jìn)行了充分的解釋后，從每位患者處獲得了知情同意，同時也獲得了發(fā)表文章和圖片的知情同意。

3.病人1#

42歲女性，2001年出現(xiàn)頭痛、糖尿病、高血壓和肥胖，因尿中游離皮質(zhì)醇(UFC)升高至212μg/24 小時 (正常值 20-110)，早晨血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)升高115 pg/mL (正常<46)，侵襲性垂體瘤，直徑25X23X20毫米。第一次經(jīng)蝶手術(shù)(TSS)顯示腫瘤Ki-67指數(shù)為2%，無有絲分裂，p53陰性;因此，它被劃分為2a級促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤。

2003年至2017年期間，殘留腫瘤的再生長需要多次額外治療，如圖1A所示，這顯示了2003年不同治療對RT(28次分割50 Gy)的血漿ACTH的演變情況;2007年第二次TSS術(shù)(罕見有絲分裂)和伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?25Gy);在2009-2010年，替莫唑胺250-270 mg/天，每4 - 5周5天，共10個療程(最初生化完全緩解和放射影像學(xué)部分緩解，但停止治療3年后復(fù)發(fā)；副作用:血小板減少癥);2013年替莫唑胺250 mg/天，每5周5天(因放射影像學(xué)疾病進(jìn)展和血小板減少而停止);2013年第三次TSS 術(shù)(Ki-67指數(shù)5%，有絲分裂計數(shù)5個/10個HPFs， p53陽性2%)；2015年帕瑞肽0.9 mg，每日兩次，持續(xù)4個月(無效)；2015-2016年卡麥角林2 mg/周，持續(xù)5個月(無效);2016 - 2017年羥基脲1500 mg/天，持續(xù)3個月(無效，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少);2017年，45 Gy，25次分割，分割放療（RT）。

圖1.(病人1#)促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌從診斷到現(xiàn)在18年的隨訪研究。(A)不同治療條件下早晨血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平的變化。每個點代表一個單獨的測量值。(B) 2018年2月之前的磁共振成像(對比增強(qiáng)T1加權(quán)圖像)和2018年11月以來的垂體計算機(jī)斷層掃描顯示垂體腫塊的放射影像學(xué)演變。(C)肝轉(zhuǎn)移的放射影像學(xué)和代謝演變。2016年7月29日進(jìn)行的18F氟脫氧葡萄糖(FDG) PET /CT檢查顯示無肝轉(zhuǎn)移。藍(lán)色和黃色箭頭表示2018年11月出現(xiàn)的兩個最大的肝轉(zhuǎn)移灶。黃色箭頭所指的轉(zhuǎn)移灶在圖中并不是在每個時間點都可見，但轉(zhuǎn)移灶仍然存在，2019年2月為30 mm, 2019年4月為13 mm, 2019年11月為11 mm, 2020年2月為8 mm。紅色箭頭表示四個周期聯(lián)合免疫治療后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。縮寫:TSS經(jīng)蝶手術(shù);RT放射治療;TMZ 替莫唑胺;PAS帕瑞肽;CAB卡麥角林;HU羥基脲;IPI 伊匹單抗;NIVO納武單抗;CT斷層掃描;PET正電子發(fā)射斷層掃描。

2018年11月，患者因虛弱、體重減輕(10公斤)、黑皮?。∕elanoderma）加重、右側(cè)上瞼下垂（ptosis）和因右側(cè)第三、第六顱神經(jīng)癱瘓導(dǎo)致的復(fù)視入院。血漿ACTH在3957和11191 pg/mL之間變化，而2018年5月為398 pg/mL。與2018年2月進(jìn)行的垂體磁共振成像(MRI)相比，垂體計算機(jī)斷層(CT)顯示垂體腫塊的整體穩(wěn)定性。18F -氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/CT顯示垂體腫塊、顱骨(對應(yīng)一個枕骨溶解性病變)和三個肝臟病變強(qiáng)烈攝取;疑似T2椎體病變。腹部CT示5個肝臟病灶，最大直徑為31.22X12.7X5 mm。肝臟活檢顯示存在促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤轉(zhuǎn)移(免疫組織化學(xué):Ki-67指數(shù)10%，p53陽性7%，程序性死亡配體1 (PD-L1)表達(dá)缺失)，證實垂體癌的診斷。2020年2月復(fù)查垂體及胸腰腹部CT顯示垂體腫物(前后徑:37 mm 相比 32 mm)及兩個最大肝轉(zhuǎn)移灶(最大徑:45.30X12.7X6 mm)進(jìn)展。垂體腫物和肝轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展分別如圖1B,C所示。

2019年2月開始每3周使用伊匹單抗（ipilimumab ）(1 mg/kg)和納武單抗（nivolumab） (3 mg/kg)進(jìn)行免疫治療，共5個周期。在第一個周期后，觀察到血漿ACTH從13813 pg/mL迅速顯著下降到1036 pg/mL。血漿ACTH繼續(xù)下降(三個周期后最低為549 pg/mL)，并免疫聯(lián)合治療五個周期期間，保持<1000pg /mL。關(guān)于放射影像學(xué)反應(yīng),三個和四個周期后,垂體腫塊尺寸從37x32X41毫米縮小至29X23X42毫米,而五個已知肝臟轉(zhuǎn)移尺寸從45毫米縮小到14毫米,從30毫米縮小到13毫米,從12毫米縮小至5毫米或不可見的(最小的)。18 F-FDG-PET / CT已知的轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出非常陽性的代謝反應(yīng)而懷疑的T2脊柱病變消失,但出現(xiàn)肝臟新局部病灶攝取,對應(yīng)于在CT上的新的11毫米病變 (CT上只有后來描述)。伴隨的黑皮病和右側(cè)上瞼下垂改善，復(fù)視消失，體重穩(wěn)定。除給藥的一天有虛弱外，病人沒有報告聯(lián)合免疫治療的任何副作用。

自2019年5月起，患者接受納武單抗（nivolumab）單獨維持治療(3 mg/kg / 2周)。納武單抗（nivolumab）第4周期后右側(cè)上瞼下垂再次加重，血漿ACTH逐漸升高(2019年11月第4、7、11、12周期后ACTH分別為1147 pg/mL、1248 pg/mL、1431 pg/mL、2094 pg/mL)。垂體腫塊增大(從29X23X42 mm到2019年7月的29 25 45 mm)最初被認(rèn)為是無顯著性的，但是在2020年2月進(jìn)行的垂體CT檢查證實了局部進(jìn)展(38X28X54 mm)。關(guān)于肝臟轉(zhuǎn)移,2019年11月,胸腹盆腔 CT顯示可見免疫治療開始后的肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展(22毫米相比7月的14毫米和5月的11毫米),而其他肝轉(zhuǎn)移是穩(wěn)定的,測量12X11X4毫米。該肝轉(zhuǎn)移瘤于2020年1月行射頻消融治療，1-2個月后，CT掃描上射頻消融同步特點（cocurrent stigma），18F-FDG-PET/CT觀察到肝病變完全代謝反應(yīng)，血漿ACTH降低。其他三個肝轉(zhuǎn)移保持穩(wěn)定，分別為12、8和4毫米。末次隨訪于2020年4月，血漿ACTH較3月穩(wěn)定(1530 pg/mL)，但高于2月(1250 pg/mL)。病人于四天后死亡，死因不明。作為納武單抗（nivolumab）的潛在副作用，患者報告出現(xiàn)虛弱、厭食癥和漸進(jìn)性體重減輕(5公斤)。

要注意,對于皮質(zhì)醇增多癥,(由10個周期替莫唑胺引起生化緩解之前),病人也接受過酮康唑和米托坦治療。復(fù)發(fā)后,從2015年8月到2018年12月服用甲吡酮1000 - 3000毫克/天(副作用:腹痛,脫發(fā),和多毛癥),和2017年2月以來米托坦高達(dá)2000毫克/天(副作用:厭食癥和眩暈)。

4.病人2#

一例60歲男性，于2012年8月出現(xiàn)視力障礙和雙側(cè)偏盲，診斷為泌乳素瘤，因有侵襲性垂體腫瘤，測量值為36x31x26 mm，泌乳素水平為5130 ng/mL (正常值：2.30-14.7)。圖2A為不同治療下泌乳素水平的變化，圖2B為垂體腫塊的變化。

圖2.(病人2#)從診斷到現(xiàn)在對進(jìn)襲性泌乳素瘤的8年隨訪。(A)不同治療下泌乳素水平的變化。每個點代表一個單獨的測量值。* 4700 ng/mL(各自泌乳素測定的上限)。(B)磁共振成像所示垂體腫塊的放射影像學(xué)演變。縮寫:CAB卡麥角林;TSS經(jīng)蝶手術(shù);RT放射治療;PAS 帕瑞肽;TMZ 替莫唑胺;IPI 伊匹單抗;NIVO納武單抗;BVZ貝伐單抗;T2 T2加權(quán)圖像;T1 GADO對比增強(qiáng)T1加權(quán)圖像。

從2013年1月開始，卡麥角林0.5 mg X 3次/周，然后增加到0.5 mg每日，使泌乳素下降到1330ng /mL，與此同時，2013年3月腫瘤體積下降50%。2013年6月起，進(jìn)一步增加卡麥角林并維持在每天1毫克。盡管腫瘤體積開始進(jìn)一步下降，視覺體征恢復(fù)(最低泌乳素水平為787 ng/mL)，但患者于2015年12月出現(xiàn)左側(cè)顳側(cè)偏盲復(fù)發(fā)。垂體MRI顯示腫瘤在2015年7月至12月快速再生長(7X19X17 mm 到 30X25X25 mm)。2016年1月行經(jīng)蝶竇切除術(shù)（TSS），因左側(cè)海綿狀竇侵犯而次全切除，示增殖性腫瘤(Ki-67指數(shù)10%，有絲分裂計數(shù)5個/10 高倍鏡視野[HPFs])，分級為2b級泌乳素瘤。2016年進(jìn)行輔助分割放療（RT）(30次分割50.4 Gy)。

在第一次經(jīng)蝶竇切除術(shù)（TSS）后，患者繼續(xù)每天服用1 mg的卡麥角林。2018年底，患者再次出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展，視交叉受壓迫，于2019年1月進(jìn)行第二次TSS術(shù) (Ki-67指數(shù)10-11%，有絲分裂計數(shù)1個/10 HPFs)。術(shù)后進(jìn)一步升高卡麥角林至10.5 mg/周，帕瑞肽0.6-0.9 mg，每日兩次，持續(xù)2個月(無效，導(dǎo)致QT間期延長)。決定給予替莫唑胺，但由于腫瘤進(jìn)展迅速，視野惡化，視力下降，并累及左側(cè)動眼神經(jīng)，在開始使用替莫唑胺之前，于2019年6月進(jìn)行了第三次TSS術(shù) (KI67指數(shù)25%，有絲分裂計數(shù)20/10 HPFs)。2019年6月進(jìn)行的¹⁸F-FDG PET/CT和2019年8月進(jìn)行的脊髓（medullary）磁共振均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

2019年7月，卡麥戈林被中斷，即便劑量非常高，但進(jìn)展迅速，被認(rèn)為無效。從2019年7月底開始，28天中有5天每天服用220-290毫克替莫唑胺6個周期。替莫唑胺治療下腫瘤進(jìn)展,左側(cè)海綿竇綜合征惡化(復(fù)視、上瞼下垂、瞳孔放大、三叉神經(jīng)痛，甲基強(qiáng)的松龍高達(dá)80毫克每日給藥),在2019年9月在MRI上有腫瘤大小的顯著增加。(39X43X27毫米相比2019年6月的20X20X23 ),且同時由泌乳素水平的顯著增加。然后，每天再加入1毫克卡麥角林，使泌乳素水平下降，但與開始使用替莫唑胺時相比，泌乳素水平仍然較高。左側(cè)海綿狀竇綜合征也有改善(可能也是由于甲基強(qiáng)的松龍)，但2019年12月進(jìn)行的MRI未顯示垂體腫塊(38X42X26 mm)有任何退縮。

考慮到替莫唑胺無效，決定每三周給予伊匹單抗（ipilimumab） (1 mg/kg)和納武單抗（nivolumab） (3 mg/kg)免疫治療。甲基強(qiáng)的松龍逐漸減少，并于2019年12月底停用，開始聯(lián)合免疫治療，而卡麥角林維持在每日1 mg。遺憾的是,聯(lián)合免疫治療導(dǎo)致迅速發(fā)展,且泌乳素水平從開始之前的4410 ng / mL增加 到前兩個周期后的9840 ng / mL,而垂體瘤的大小從2019年12月的 38X42X26毫米增加到 2020年3月的53X57X44毫米。左側(cè)上瞼下垂再次出現(xiàn)。2個周期后患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用(3-4級腹瀉，1級惡心嘔吐)，停止聯(lián)合免疫治療。自3月底開始，每三周給予15mg /kg貝伐珠單抗，到目前為止，泌乳素水平穩(wěn)定(2020年4月和5月，8830 ng/mL)， MRI顯示疾病穩(wěn)定，耐受性良好(輕度鼻出血和1級高血壓)。

值得注意的是，在2020年1月對2019年1月開始的腫瘤阻滯進(jìn)行的生長抑素受體5型(SST5)免疫組化顯示無染色，這可能是帕瑞肽缺乏作用的部分原因。與此同時，作為替莫唑胺反應(yīng)的潛在標(biāo)志物，我們進(jìn)行了o6 -甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)免疫組化，但無法解釋，而甲基化分析顯示MGMT啟動子的甲基化較弱(平均在9 - 12%之間)。從2019年6月開始，對腫瘤塊進(jìn)行基因分析，如下:(1)2020年1月進(jìn)行下一代DNA測序(FoundationOne? companion diagnostic (CDx; Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA, USA)顯示缺乏變化，且有已知的臨床和/或治療的影響(沒有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,低突變負(fù)擔(dān)(1突變/ Mb),擴(kuò)增的HGF基因,CDKN2A / B基因的刪除,BCORL1基因( p.Ser514 *)突變,FLCN基因( p.Asn2fs * 52)突變和SF3B1(p.Lys666Glu)基因突變 ),以及(2)2020年3月下一代RNA-測序 -(Archer? FusionPlex? CTL Panel (ArcherDX, Inc., Boulder, CO, USA))顯示示沒有突變或轉(zhuǎn)錄融合。

5.討論

免疫檢查點抑制劑（ICIs）阻斷T淋巴細(xì)胞功能和/或激活抑制信號，更準(zhǔn)確地說，它們阻斷T淋巴細(xì)胞或其配體上的CTLA-4或PD-1，以及抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells）和腫瘤細(xì)胞上的程序性死亡配體1 (PD-L1)。否則，這些抑制信號將使腫瘤逃避免疫反應(yīng)。通過阻斷它們，免疫檢查點抑制劑（ICIs）可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能，重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

最近的研究表明，在這些腫瘤中，特別是在正常的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，存在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PD-L1, PD-L1是對ICIs反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)增加了ICIs可能對這些腫瘤有效的希望。ICIs對于以前接受過常規(guī)化療的患者，如替莫唑胺，可能特別有前景，因為常規(guī)化療可以誘導(dǎo)體細(xì)胞高度突變，使ICIs更為有效。最近對垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）腫瘤免疫微環(huán)境計算機(jī)模擬分析（in silico analysis）還顯示功能性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤有比生長激素細(xì)胞、泌乳素細(xì)胞、促甲狀腺激素細(xì)胞，以及無功能性PitNETs更高的CD8 + T淋巴細(xì)胞浸潤,這表明功能性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤比其他PitNET亞型可能更適合ICIs。

到目前為止，只有2例促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者使用免疫檢查點抑止劑（ICIs）進(jìn)行治療。表1總結(jié)了他們的發(fā)現(xiàn)，以及我們的兩個病例的發(fā)現(xiàn)。顯示有部分反應(yīng)的兩例都是先前接受過多個常規(guī)化療治療(包括多個療程)的垂體癌,,與兩例導(dǎo)致進(jìn)行性疾病的作比較,這兩例是先前只接受過一次療程的替莫唑胺治療的進(jìn)襲性垂體腫瘤。雖然我們沒有在開始免疫檢查點抑制劑治療之前進(jìn)行基因遺傳學(xué)分析(而且顯示疾病進(jìn)展的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤的作者也沒有這么做),在兩個有反應(yīng)者中預(yù)計有較高的突變負(fù)擔(dān),且在文獻(xiàn)中報道的有反應(yīng)的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞癌的肝轉(zhuǎn)移，確實顯示體細(xì)胞高突變。然而，值得注意的是，出現(xiàn)進(jìn)展的進(jìn)襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤存在錯配修復(fù)缺陷(其他報告病例的肝轉(zhuǎn)移也存在)，而這在其他癌癥中，與抗PD -1治療的反應(yīng)有關(guān)。除了不太重要的突變負(fù)擔(dān),額外的ICI無效在這種情況下可能的原因包括使用單藥治療代替結(jié)合免疫檢查點抑制劑(不太有效)和免疫檢查點抑制劑（ICI）用藥期間存在的高水平的皮質(zhì)醇,由于糖皮質(zhì)激素有免疫調(diào)節(jié)的影響(其他兩例的皮質(zhì)醇增多癥得到控制)。此外，該腫瘤在免疫組化中不表達(dá)PD-L1，但PD-L1在垂體腫瘤中的表達(dá)預(yù)測價值仍有待證實，特別是在其他腫瘤中，其預(yù)測價值的研究并不一致。重要的是，病人1的肝臟轉(zhuǎn)移活檢也不表達(dá)PD-L1，但被證明對ICIs有很好的反應(yīng)，其他促腎上腺皮質(zhì)激素垂體癌的肝臟轉(zhuǎn)移也是如此，其PD-L1染色也只有1%陽性。因此，缺乏PD-L1的表達(dá)不應(yīng)排除是免疫治療的適應(yīng)證。有意思的是,我們的兩個病例和在之前報道的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌,與垂體腫塊相比肝臟轉(zhuǎn)移顯示有尺寸上較大的縮小,這可能至少部分解釋為(兩個不同的解剖位置)肝臟和垂體之間的腫瘤微環(huán)境的成分不同,但也一般在原發(fā)性和繼發(fā)性的病變之間。此外，考慮到兩例應(yīng)答者出現(xiàn)了快速而顯著的生化反應(yīng)(病人1#在第一個周期后1周內(nèi)ACTH水平下降約10倍，)，該生化反應(yīng)可能被證明是早期且易于進(jìn)行的免疫檢查點抑制劑（ICIs）反應(yīng)標(biāo)志物。

表1。垂體癌和進(jìn)襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫治療病例。

由于在垂體腫瘤中使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）的經(jīng)驗有限，我們認(rèn)為應(yīng)逐個病例評估治療效果。鑒于垂體腫塊的縮小和所有五個預(yù)先存在的肝轉(zhuǎn)移,我們認(rèn)為病人# 1是對伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）相結(jié)合的反應(yīng)者,而不是基于四個周期的免疫聯(lián)合療法后出現(xiàn)新的肝臟轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)展進(jìn)行分類的,如我們基于iRECIST指南所做的。雖然最后轉(zhuǎn)移在維持納武單抗（nivolumab）治療下繼續(xù)生長并最終通過射頻消融治療，且垂體腫塊緩慢進(jìn)展，但單獨的納武單抗（nivolumab）治療對其他轉(zhuǎn)移瘤繼續(xù)有效。因此,在分離反應(yīng)只有一個或很少的病變進(jìn)展,的情況下(這可能反映了不同的基因/表觀遺傳景觀或腫瘤微環(huán)境的進(jìn)化),使用輔助局部治療，如射頻消融術(shù)或手術(shù)可能會嘗試結(jié)合持續(xù)的免疫治療,而不是考慮免疫治療無效,停止應(yīng)用。此外，雙重免疫療法的重新引入在將來也可能被證明是有用的。

此外,除了一個完整/部分反應(yīng)、疾病穩(wěn)定、和疾病進(jìn)展,人們應(yīng)該意識到兩個額外的使用免疫治療時的腫瘤反應(yīng)模式,即:假性進(jìn)展（pseudoprogression）(即腫瘤負(fù)荷明顯增加最初,緊隨其后的是推遲的腫瘤縮小,這可能導(dǎo)致過早停止有效的免疫治療)，以及高度進(jìn)展（Hyperprogressive）的疾病(例如,引人免疫檢查點抑制劑后腫瘤進(jìn)展加速)。高度進(jìn)展的疾病顯示與年齡有關(guān)的研究包括131名患者接受抗-PD-1 / PD-L1治療,36例≧65歲的患者中有7例(19%)被分類為高度進(jìn)展的疾病,相比之下, 95例≦64歲的患者中的5例(5%),p = 0.01,其中只有一例病人<55歲,為高度進(jìn)展的疾病。從當(dāng)前研究中病人2#，接受免疫治療時68歲,開始免疫檢測點抑制劑治療后出現(xiàn)迅速進(jìn)展,但很難說是否與停止替莫唑胺治療、疾病的自然病程、或者引入免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致了這一演變相關(guān)。

關(guān)于ICIs的副作用，聯(lián)合免疫治療除了更為有效外，也增加了治療相關(guān)的不良事件。在目前報道的4例垂體病例中，最常受影響的是胃腸道，目前研究中的病人2#是唯一經(jīng)歷嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件的患者。關(guān)于有與免疫檢查點抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌疾病，我們的兩例患者在免疫治療開始時就已經(jīng)取代了中樞性甲狀腺功能減退癥(維持了替代療法)，并患有2型糖尿病(免疫治療期間仍得到很好的控制)。免疫治療期間未發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)分泌疾病。

6 結(jié)論

到目前為止，還沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實免疫檢查點抑制劑（ICIs）對垂體癌和進(jìn)襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）的療效，或者對哪些亞群的患者有療效，但是ICIs似乎是一種很有前途的治療選擇。目前，伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）的聯(lián)合臨床試驗正在進(jìn)行:NCT04042753，這是一項針對垂體癌和進(jìn)襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床試驗;NCT02834013，也接受垂體癌的一籃子試驗。希望他們的結(jié)果能夠為免疫檢查點抑制劑（ICIs）在這些腫瘤中的療效提供有價值的信息。同時,潛在的導(dǎo)致免疫檢查點抑制劑（ICIs）的改善功效從研究其他癌癥,如與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的結(jié)合靶向血管生成的藥物或放射治療,可能會轉(zhuǎn)變?yōu)榇贵w癌和進(jìn)襲性的垂體腫瘤，也會給接受這些治療的患者帶來更好的結(jié)果。