Cancers (Basel)》 雜志2021 年3月 3日刊載意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Antonella Castellano, Michele Bailo, Francesco Cicone ,等撰寫的長篇綜述《膠質(zhì)瘤放療計劃的先進成像技術(shù)。Advanced Imaging Techniques for Radiotherapy Planning of Gliomas 》（doi: 10.3390/cancers13051063. ）。

腦膠質(zhì)瘤放射治療(RT)計劃中靶區(qū)劃定的準確性是實現(xiàn)高腫瘤控制率、同時使治療相關(guān)毒性最小化的關(guān)鍵。常規(guī)磁共振成像(MRI)，包括對比增強T1加權(quán)和流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列，代表了當(dāng)前神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶體積勾畫的標準成像模式。然而，由于血腦屏障通透性增加和瘤周水腫的特異性較低，傳統(tǒng)的序列在區(qū)分治療相關(guān)變化和存活腫瘤方面的能力有限。先進的基于生理學(xué)的MRI技術(shù)，如MR波譜、彌散MRI和灌注MRI，已經(jīng)被開發(fā)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)表征，并可能規(guī)避這些局限性，為治療計劃和監(jiān)測提供額外的代謝、結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)信息。放射性核素成像技術(shù)，如帶有氨基酸的放射性藥物正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，也越來越多地用于原發(fā)性腦腫瘤的檢查，在放射治療計劃中對其整合正在專門中心進行評估。本文就先進的MRI和PET成像技術(shù)的基本原理和臨床結(jié)果作一綜述，以期作為膠質(zhì)瘤放療計劃的補充。

簡單的總結(jié)

常規(guī)的磁共振成像(MRI)序列在腦膠質(zhì)瘤放射治療(RT)計劃的靶區(qū)勾畫方面有局限性。先進的基于生理學(xué)的MRI技術(shù)和放射性核素成像技術(shù)，包括帶有氨基酸的放射性藥物正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，可能增加膠質(zhì)瘤組織特征的特異性。我們的工作旨在對先進的MRI和PET成像方式提供一個全面的綜述，可以在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的放射治療計劃中補充常規(guī)MRI?；谧钚碌奈墨I給出其的基本原則和臨床結(jié)果的一個詳細的概述。

1. 介紹

低級別或高級別膠質(zhì)瘤(HGG)患者的主要治療方法是手術(shù)切除，然后結(jié)合放化療。在膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者中，標準治療包括最大限度的手術(shù)切除、放療(RT) (按2-Gy分割，60Gy)，并勇替莫唑胺同步或輔助化療。在老年患者中，大分割放療方案(15次每日2.67 Gy分割，40 Gy, )顯示了相同的總體生存率(OS)，但與標準放療相比毒性較低。根據(jù)CCTG CE.6/EORTC 26062-22061 III期試驗，大分割放療聯(lián)合輔助替莫唑胺已成為老年GBM患者的標準治療模式。然而，盡管積極的治療，約90%的GBM在兩年內(nèi)局部復(fù)發(fā)。成人2級和3級膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的標準劑量為54-59.4 Gy，每次分割1.8 Gy，接著用甲基卞肼（procarbazine）、洛莫司汀（lomustine）、長春新堿（vincristine）(PCV化療)或替莫唑胺化療。

現(xiàn)代放射治療技術(shù)，包括調(diào)強放射治療(IMRT)、立體定向放射治療(SRT)和立體定向放射外科(SRS)，能對靶區(qū)右更好的適形劑量，從而減少治療相關(guān)并發(fā)癥。然而，遲發(fā)的神經(jīng)認知功能障礙，表現(xiàn)為工作記憶、學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行功能和注意力的腦力減退（diminishing mental capacity），仍然是接受腦部大體積高劑量放療的膠質(zhì)瘤患者的主要擔(dān)憂。

在這方面，準確描述腫瘤體積和危及器官(OARs)對于確保最大靶劑量和保護周圍正常大腦結(jié)構(gòu)以維持較高的腫瘤控制率，同時使治療相關(guān)毒性最小化至關(guān)重要。大多數(shù)放射治療中心都配備了專用的計算機斷層掃描(CT)掃描儀，可以提供解剖結(jié)構(gòu)的精確幾何信息，以及用于治療計劃系統(tǒng)中精確劑量計算的電子密度信息。磁共振成像(MRI)使用術(shù)后對比增強的T1加權(quán)和T2加權(quán)序列，由于其優(yōu)異的軟組織對比、高空間分辨率和廣泛的可用性，已逐漸取代CT成像。基于這些特征，MRI代表了目前膠質(zhì)瘤靶體積輪廓的標準成像模式；然而，常規(guī)的成像不能提供生物信息，如局部血容量（regional blood volume ）和顯微結(jié)構(gòu)構(gòu)架（microstructural architecture）。常規(guī)MRI序列的局限性包括:(1)在區(qū)分治療相關(guān)改變和既往治療過的膠質(zhì)瘤疾病進展方面的能力有限；(2)對比增強T1加權(quán)序列中血腦屏障通透性的非特異性增加，這只能反映血腦屏障的破壞，而不能真正評估腫瘤的血管狀況;(3) T2加權(quán)信號異常的非特異性。

為了克服上述局限性，先進的基于生理學(xué)的MRI技術(shù)被開發(fā)用于腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)表征，如MR波譜(MRS)、彌散MRI (dMRI)和灌注MRI (PWI)，為治療計劃和監(jiān)測提供相關(guān)的代謝、結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)信息。放射性核素成像技術(shù),如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET),也被越來越多地用于原發(fā)性腦瘤的檢查,它們可以提供重要的診斷信息的描述腫瘤治療計劃,治療相關(guān)的變化,診斷和治療反應(yīng)的評估。

在這篇文章中，我們對先進的MRI和PET成像方式的基本原理和臨床結(jié)果進行了全面的概述，這些成像方式可以補充常規(guī)MRI在神經(jīng)膠質(zhì)瘤放療計劃中的作用。

2.  膠質(zhì)瘤的標準靶區(qū)勾畫

MRI，使用對比前后的T1加權(quán)和T2加權(quán)序列，典型的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤精確放射治療的必備條件。對于接受手術(shù)切除的GBM患者，放射治療劑量通常為60Gy，分2 Gy組。根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)的靶區(qū)勾畫指南，大體腫瘤體積(GTV)是術(shù)后MRI上看到的切除瘤腔加上任何殘留的增強腫瘤。對于接受手術(shù)活檢的患者，GTV被定義為T1加權(quán)對比增強病變。臨床腫瘤體積(clinical tumor volume, CTV)，包括潛在的疑似顯微鏡下腫瘤浸潤區(qū)域和可能的顯微鏡下擴散路徑，是通過約束如天幕、大腦鐮和骨的解剖邊界的GTV上增加15- 20 mm的可變邊緣產(chǎn)生的。美國放射治療和腫瘤學(xué)集團(RTOG)建議可選擇“兩階段”靶區(qū)勾畫。最初GTV體積,包括手術(shù)切除瘤腔/任何殘留增強腫瘤/周圍水腫+ 2厘米邊緣擴展生成CTV,受照46 Gy后續(xù)再增加額外的14 Gy“推量”照射由手術(shù)切除瘤腔/殘留增強腫瘤 + 2厘米的邊緣擴展所構(gòu)成的較小體積。兩種方法的計劃靶區(qū)體積(planning target volume, PTV)，都是在使用的定位和驗證系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，在CTV上增加3- 5mm的各向同性邊緣，生成考慮計劃和設(shè)置不確定性的計劃靶體積(PTV)。

對于3級膠質(zhì)瘤，典型的總劑量為59.4 Gy，每次分割為1.8 Gy。GTV由2-3 mm層厚的T1加權(quán)MRI序列或FLAIR序列在非增強腫瘤上可見的病灶代表。CTV通常是通過施加10 -20 mm的解剖約束產(chǎn)生的。2級神經(jīng)膠質(zhì)瘤,劑量為50.4-54 Gy,應(yīng)用28-30次分割，1.8 Gy /分割,GTV是術(shù)后T2 /FLAIR序列上的切除瘤腔加任何殘留高信號腫瘤,CTV是GTV+在解剖學(xué)上限制的額外的10-20毫米邊緣擴展。最后，PTV是通過應(yīng)用3-5毫米的邊緣擴展產(chǎn)生的。

然而，應(yīng)該注意的是，使用可變的GTV到CTV的10-20 mm邊緣擴展代表了對疾病生物學(xué)和復(fù)發(fā)風(fēng)險模式的過度簡化。一個大的CTV，包括可能在標準MRI成像上不可見的病變，有可能更好地適合所有顯微鏡下的腫瘤浸潤；然而，這種方法可能會增加神經(jīng)認知能力下降的風(fēng)險，并惡化生活質(zhì)量。此外,對常規(guī)的磁共振成像技術(shù)的評價具有明顯的局限性神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的異質(zhì)性不同地區(qū)相同的腫瘤,如代謝變化和增殖活動,缺氧,和新血管形成/血管生成,從而,至少部分解釋它們對RT的抵抗,可以使用先進的MRI和PET成像作專門檢查。

對于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的再程照射，GTV仍然被定義為MRI增強T1加權(quán)序列上的可見病變;然而，在無論是SRS或分割SRT的再程照射中，有限的總劑量和較小的GTV-到- CTV0-5毫米的邊緣擴展，通常用于限制與第二個RT療程相關(guān)的輻射誘導(dǎo)的腦壞死的高風(fēng)險。在這種情況下，使用生理和代謝成像可能對最佳靶區(qū)勾畫有很大的影響。

3.膠質(zhì)瘤放療計劃的高級生理MRI:技術(shù)背景和臨床結(jié)果

3.1。MR波譜(MRS)

質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)主要用于檢測和量化腦膠質(zhì)瘤體內(nèi)的幾種內(nèi)源性細胞代謝物，包括膽堿(Cho)、n -乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)和脂質(zhì)(Lip)。隨著膠質(zhì)瘤惡性程度和分級的增加，由于活躍增殖腫瘤的膜磷脂周轉(zhuǎn)增加，可見Cho異常升高，而神經(jīng)元完整性標志物NAA和生物能量儲存標志物Cr峰值下降。HGG常表現(xiàn)為Lac和Lip峰，是無氧糖酵解和組織缺氧副產(chǎn)品、以及細胞死亡和壞死。由于對MRS檢測的代謝物進行絕對定量在臨床中具有技術(shù)挑戰(zhàn)性，所以經(jīng)常使用代謝物比率進行半定量評估。此外,通過MRS采集與空間定位技術(shù)用于生成類似解剖圖像,可以選擇一個更大的體積以從2 D（維）薄層或3 D(維）立方體積來的多個像素點采集信號,生成不同的代謝產(chǎn)物多樣水平的半定量映射的。這種方法被稱為磁共振波譜成像(MRSI)，盡管在獲取高質(zhì)量數(shù)據(jù)方面存在巨大的挑戰(zhàn)，但它是RT治療計劃整合的首選技術(shù)。在專業(yè)中心的現(xiàn)代MR系統(tǒng)中，臨床適用的3D全腦MRSI的獲取時間約為5-10分鐘，獲得的像素的空間分辨率通常為0.5-1 cm³。

體內(nèi)MRSI參數(shù)與體外從圖像引導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的組織標本進行組織學(xué)特性的相關(guān)性顯示,涉及正常大腦的Cho升高和NAA降低，準確地與增加細胞增殖的區(qū)域相關(guān)聯(lián),從而表示腫瘤新陳代謝活躍的部分。膽堿與NAA的比值(Cho/NAA指數(shù)或CNI)，與對側(cè)正常組織的標準化，已被用作半定量指標來定義GBM代謝異常的擴展范圍。

此外,在對于對比強化(CE)病變,T2 /FLAIR,,和3級神經(jīng)膠質(zhì)瘤和GBM代謝性病變研究比較不同中,Cho/ NAA的體積異常往往大大超過對比強化區(qū)域,有時超出FLAIR異常的邊緣,因此可能檢測放化療治療后疾病浸潤和預(yù)測新增強病變。因此，在膠質(zhì)瘤放療計劃中，MRSI可能有助于提高顯微鏡下的疾病覆蓋范圍，防止邊緣性疾病復(fù)發(fā)。

人們對通過選擇性遞增劑量，使用IMRT“劑量雕刻”或SRS推量(boost)來靶向MRSI代謝異常感到興趣。劑量雕刻方法提供空間上不均勻的劑量和非常陡峭的劑量梯度，改善正常組織的保護。通過使用這種方法，有可能在腦腫瘤內(nèi)產(chǎn)生高度非均勻的劑量分布，最大限度地減少對周圍健康組織的劑量。

Ken等人模擬了MRSI在GBM劑量描畫治療計劃系統(tǒng)(TPS)中的整合，以證明高達72 Gy同時整合推量 (SIB)對Cho/NAA比值>2所定義的體積的劑量學(xué)可行性。在一個由16例 GBM患者組成的隊列中，他們模擬了三種劑量測定計劃，一種是常規(guī)的60-Gy三維適形放療(3D- CRT)計劃，一種是60-Gy的IMRT計劃，還有一種是72-Gy的SIB -IMRT計劃。與60-Gy 3D-CRT相比，72-Gy SIB -IMRT和60-Gy IMRT的腦干受照最大劑量(44.00和44.30 Gy相比57.01 Gy)顯著降低，對正常大腦的高劑量體積顯著降低(p<0.05)。這表明，根據(jù)Cho/NAA異常最高的區(qū)域，向常規(guī)靶區(qū)提供標準劑量和向新靶區(qū)提供更高劑量是可能的，而不會增加對危及器官的劑量。

一項針對35 例GBM患者的前瞻性II期試驗(試驗NCT00253448)在標準放化療的基礎(chǔ)上加入了單次15-24 Gy伽瑪?shù)禨RS推量治療，針對由Cho/NAA比值定義的高風(fēng)險疾病。與歷史對照組相比，報告了可接受的毒性和良好的總體生存率（OS）。具體來說，遞歸分區(qū)分析（RPA） 4、5和6級患者的中位生存期分別為18.7、12.5和3.9個月，而放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)單獨RT歷史對照組患者的中位生存期分別為11.1、8.9和4.6個月。35例患者中有16例同時接受TMZ治療，和協(xié)議RT治療，中位生存期為20.8個月，優(yōu)于歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)(使用RT和TMZ)歷史對照組的14.6個月。

最近，一項針對新診斷GBM的多中心前瞻性III期試驗(SPECTRO GLIO，試驗NCT01507506，預(yù)計研究完成日期:2023年3月)正在評估分 (72Gy/2.4Gy)同時整合推量IMRT照射在MRSI上Cho/NAA>2所確定的部分的潛在生存獲益。

在一項使用3D MRSI的單臂多中心試驗(試驗NCT03137888，預(yù)計研究將于2021年7月完成)中，使用MRSI指導(dǎo)新診斷GBM的劑量遞增放療的可行性也在研究中。該研究使用了大腦成像協(xié)作套件(the Brain Imaging Collaboration Suite，BrICS)，這是一個由Gurbani等人開發(fā)的云平臺，它集成了MRSI和標準MRI，使來自多個醫(yī)療機構(gòu)的團隊成員能夠在RT靶區(qū)勾畫方面共同工作。該研究的進一步結(jié)果是1年無進展生存期(PFS)、總體生存期(OS)以及神經(jīng)認知和生活質(zhì)量(QOL)的表現(xiàn)。迄今為止，已有18例患者使用BrICS建立的靶區(qū)接受治療，沒有出現(xiàn)嚴重的毒性。

還需要進一步的研究來闡明MRSI在放射治療計劃中的潛力，并規(guī)范MRSI波譜分析。特別是，不同供應(yīng)商之間缺乏一個用于3D MRSI處理的公共平臺，以及在處理計劃系統(tǒng)中整合波譜圖像的技術(shù)復(fù)雜性，仍然限制了該技術(shù)在RT工作流程中的廣泛應(yīng)用。

未來的方向還將包括通過MRSI無創(chuàng)檢測腫瘤特異性細胞內(nèi)代謝物的可能性，這也可能有助于治療計劃和監(jiān)測。特別是，在腦膠質(zhì)瘤中，異檸檬酸脫氫酶(IDH)基因突變導(dǎo)致的2-羥基戊二酸(2HG)在腫瘤內(nèi)的積累可以通過MRSI在體內(nèi)定量。在大量IDH-突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中，2 HG最近作為生物標志物檢測在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中IDH-突變細胞的存在和空間分布,在2HG MRSI上識別的超出FLAIR病理體積的腫瘤體積,因此這個神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子亞型對放射治療計劃有重要影響。進一步的研究需要加強這種方法的實施，在臨床環(huán)境中仍然具有技術(shù)上的挑戰(zhàn)性。