Cell子刊：新型“隱形”納米顆粒遞送Cas9高效切割HPV病毒基因組，宮頸癌小鼠實驗存活率達100...
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2019年10月11日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近日，澳大利亞Griffith大學的科學家們使用CRISPR/Cas9編輯系統(tǒng)成功地在小鼠體內(nèi)定位和治療宮頸癌。該研究使用“隱形”納米顆粒作為載體，針對特定的致癌基因，將其破壞從而使腫瘤消退，結果顯示動物的存活率為100％。研究結果發(fā)表在《Molecular Therapy》雜志上。
這項研究的首席研究員Nigel McMillan教授表示：“這是使用該技術治療癌癥第一次實現(xiàn)治愈。一旦我們知道正確的基因，就可以治療其他癌癥?！?/span>世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌屬全球婦女第四常見癌癥。據(jù)估算，2018年全球約有57萬新增宮頸癌病例，約31.1萬名婦女死于宮頸癌。幾乎所有的宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，特別是高危型HPV16型和18型持續(xù)感染是引起約99.7%的宮頸癌原因。近年來我國宮頸癌呈現(xiàn)出發(fā)病率持續(xù)上升并且發(fā)病人群年輕化的趨勢。宮頸癌是目前唯一病因明確（HPV感染）并有明確癌前病變篩查預防手段的癌癥，近幾十年宮頸細胞學篩查的普遍應用，使宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，但其發(fā)病率仍高居不下。而在其預防體系中，不得不提的就是宮頸癌疫苗的上市，分別是葛蘭素史克（GSK）的Cervarix（雙價人乳頭瘤病毒吸附疫苗 ），默沙東的Gardasil （四價人乳頭瘤病毒疫苗(釀酒酵母) ）和Gardasil 9。它們也已經(jīng)先后在中國獲批上市，目前已惠及不少適齡人群。不過這3種疫苗當前在國內(nèi)獲批的適用人群并不相同，有嚴格的年齡限制。Cervarix適用于9-45歲女性，Gardasil （四價）適用于20-45歲女性，Gardasil 9適用于16-26歲女性。HPV疫苗在國內(nèi)尚未獲批用于男性人群，境外沒有性別限制。值得一提的是，2018年10月5日，F(xiàn)DA批準默沙東Gardasil 9 （9價重組人乳頭瘤病毒疫苗，HPV疫苗）的補充申請，可用于27-45歲女性和男性成人的接種。在此之前，包括Gardasil 9內(nèi)的三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲，F(xiàn)DA未批準任何一款HPV疫苗用于26歲以上人群。國內(nèi)嚴格的年齡和性別的限制或許也會成為引發(fā)宮頸癌的另外一個隱患，而且目前宮頸癌疫苗極度供不應求，九價宮頸癌疫苗此前也多次出現(xiàn)斷貨現(xiàn)象，這使得中國原創(chuàng)HPV疫苗的研發(fā)顯得尤為重要。面對巨大的市場需求，十余家國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)在開展研究項目。目前，廈門萬泰滄海、廈門大學以及萬泰生物聯(lián)合申報的二價HPV疫苗已進入上市審批流程之外，沃森生物，成都生物制品研究所、博唯生物、上海生物制品研究所、諾寧生物、江蘇瑞科等企業(yè)HPV疫苗產(chǎn)品亦在臨床試驗中。另外最為重要的是，目前已經(jīng)上市的疫苗都是預防性疫苗，不具備治療作用。對于那些已經(jīng)感染HPV，或者是疾病已經(jīng)發(fā)展的患者，其治療現(xiàn)狀仍然很嚴峻。長期以來，宮頸癌的治療都以手術、放化療為主，尚未有已上市針對宮頸癌的靶向藥物。2018年6月12日，美國FDA批準默沙東的pembrolizumab（帕博利珠單抗，Keytruda）單藥用于化療中/后疾病進展，PD-1表達（CPS≥1）的復發(fā)或轉移性宮頸癌的二線治療，成為首款獲批的針對化療后進展的晚期宮頸癌患者的抗PD-1療法，為這類患者提供了另一種選擇。但基于宮頸癌目前的患病率，現(xiàn)有治療手段仍然有限。這份發(fā)表在《Molecular Therapy》雜志上成果無疑給宮頸癌的治療提供了一種新的思路。▲ 圖片來源：Griffith University導致宮頸癌的HPV病毒將其基因組中兩個稱為E6和E7的致癌基因整合到人類基因組中，然后繼續(xù)驅動和維持宮頸癌。這使得這些致癌基因成為CRISPR的理想靶點，而且因為它們僅出現(xiàn)在癌細胞中，破壞它們對健康細胞沒有任何影響。在大多數(shù)CRISPR實驗中，該工具尋找特定的DNA片段（例如引起癌癥的片段），然后將其剪除并用良性替代。在這種情況下，研究小組反而添加了使基因混亂的額外信息。然后他們將CRISPR系統(tǒng)封裝到“隱形”納米顆粒中，將混合物注入小鼠中。結果是非常令人印象深刻的：處理過的小鼠中的腫瘤完全消失，這些動物的存活率達到了100％。研究小組還報告說，小鼠沒有顯示出任何副作用，例如炎癥。Nigel McMillan教授表示：“納米粒子在癌細胞中搜索致癌基因，并通過引入一些額外的DNA來對其進行編輯，從而導致該基因被誤讀并停止生產(chǎn)。這就像在單詞中添加一些額外的字母，因此拼寫檢查器無法識別它為‘a(chǎn)nyTTmore'。而由于癌癥必須具有該基因才能產(chǎn)生，所以一旦編輯，癌癥就會消失。”雖然目前取得突破性成功，但是在進入臨床之前仍需要進一步測試，畢竟，此前大多數(shù)CRISPR的研究都出現(xiàn)了脫靶突變，可能還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的基因變化。不過這一突破性的成果仍然值得關注，研究人員也表示，未來的五年內(nèi)，他們致力于推進該成果的人類試驗，并且它還可能適用于其他類型的癌癥。宮頸癌是目前唯一病因明確（HPV感染）并有明確癌前病變篩查預防手段的癌癥，這就為其防治提供了獨特的優(yōu)勢，隨著腫瘤免疫療法和基因治療的興起，其治療手段也不段得到突破。未來，我們或許可以期待，在宮頸癌相對成熟的預防體系下，結合各種治療技術的突破，有朝一日或將攻克這一癌癥的治療。
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