自閉癥（ASD）是一種常見的多腦區(qū)相關(guān)的精神類疾病，并會引起一系列的行為認知能力的缺失。目前在動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，中間神經(jīng)元（interneuron）的功能缺失會引起這一系列復(fù)雜行為的改變。
目前已經(jīng)知道Cntnap2（缺失之后會使小鼠展現(xiàn)自閉癥表型）在成年個體的海馬中廣泛表達，但是其對于海馬中間神經(jīng)元的影響我們還不得而知。
加州大學(xué)舊金山分校的Scott C. Baraban課題組在Cell Reports上發(fā)表的題為Hippocampal gamma and sharp-wave ripple oscillations are altered in a Cntnap2 mouse model of autism spectrum disorder的研究，為我們初步探究了這些問題。
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作者運用的是Cntnap2的小鼠，該品系具有以下優(yōu)點：
1、具有很多自閉癥相關(guān)的關(guān)鍵特征及表型；
2、之前的研究表明PV神經(jīng)元的功能異常；
3、可以對海馬中的細胞和神經(jīng)環(huán)路進行體外和體內(nèi)的電生理記錄。
圖一 Cntnap2 KO小鼠的海馬PV中間神經(jīng)元數(shù)量顯著降低
圖二 Cntnap2 KO小鼠中對CA1神經(jīng)元的抑制性活動降低
作者發(fā)現(xiàn)在Cntnap2 KO的小鼠中，海馬的Gamma振蕩活性在各個亞層和頻率上有一個顯著性的改變。一般來說，gamma振蕩的頻率和關(guān)系在CA1海馬子層的周期中有所不同。利用CSD分析可以將伽馬振蕩與單個海馬層隔離開來，可以推斷出基礎(chǔ)海馬電路的輸入/輸出和本地神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。
作者運用原位雜交以及腦片電生理記錄的方法，發(fā)現(xiàn)在年輕成年的Cntnap2 KO小鼠的海馬體的PV中間神經(jīng)元的數(shù)量顯著性降低，并引起椎體神經(jīng)元的胞體前抑制降低，抑制性電流、頻率和振幅降低。
發(fā)現(xiàn)由于PV中間神經(jīng)元缺失而導(dǎo)致的str. LM層的mid gamma和theta-gamma能量的降低，進而錐體細胞層的theta-fast gamma的調(diào)制有一定上升，即CA 1的perisomatic抑制導(dǎo)致遠端和近端樹突的一直平衡的改變，進而減少了EC的輸入，增加了CA3的輸入。
圖三 Cntnap2 KO小鼠的神經(jīng)圖譜振蕩發(fā)生改變
圖四 Cntnap2 KO小鼠的mid-gamma神經(jīng)振蕩的調(diào)制降低
圖五 Cntnap2 KO小鼠的相振幅耦合缺陷
作者還發(fā)現(xiàn)，海馬體中的SWR能量也顯著性降低。SWR在記憶學(xué)習(xí)和鞏固階段起到十分重要的作用。CA1的椎體神經(jīng)元隨著CA3網(wǎng)絡(luò)的周期性興奮，引起了錐體細胞層的SWR的發(fā)生，其中PV中間神經(jīng)元在這個過程中起到關(guān)鍵作用。
在Cntnap2 KO的老鼠中，作者發(fā)現(xiàn)SWR的能量顯著降低，錐體細胞的共振顯著降低，其余SWR相關(guān)參數(shù)并無顯著性改變。這些結(jié)果說明，Cntcap2 KO的老鼠微環(huán)路的改變，從而改變海馬SWR，也從側(cè)面印證了先前關(guān)于ASD海馬向皮層SWR信息的不正常的研究。
圖六 在 Wt 和 Cntnap2 KO 小鼠CA1 錐體細胞層中的 SWR 性質(zhì)
作者還做了許多認知相關(guān)的行為實驗，并發(fā)現(xiàn)Cntnap2 KO的小鼠的空間物體認知（是一種海馬依賴的記憶任務(wù)）的能力受到了破壞，但是對于情景相關(guān)的記憶，Cntnap2 KO展示了正常的記憶能力。
作者還發(fā)現(xiàn)，該品系展現(xiàn)例如高活力，重復(fù)刻板行為以及高焦慮樣行為的自閉癥相關(guān)行為表型；但是，小鼠對于社交記憶和社交個體區(qū)分的能力是正常的，對于該品系來說，社交記憶功能是否正常還沒有定論。
圖七 自閉癥模型小鼠的空間物體識別記憶受到破壞
總的來說，作者發(fā)現(xiàn)ASD模型小鼠中的PV中間神經(jīng)元的數(shù)量顯著降低，并引起了perisomatic抑制的降低，改變了海馬的gamma震蕩和SWR活性，影響力海馬依賴的記憶功能異常。這些結(jié)果揭示了ASD中的海馬記憶系統(tǒng)的缺陷表型，為臨床上解決治療自閉癥提供了更多的信息。
圖八 本文的總結(jié)圖例
Paterno R, Marafiga JR, Ramsay H, Li T, Salvati KA, Baraban SC. Hippocampal gamma and sharp-wave ripple oscillations are altered in a Cntnap2 mouse model of autism spectrum disorder. Cell Rep. 2021 Nov 9;37(6):109970. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109970. PMID: 34758298.
編譯作者：大只（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
