嚴(yán)格講，血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）是一種罕見病。是一類具特殊臨床和病理特征的系統(tǒng)性、侵襲性的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。發(fā)病率約占NHL 1%-2%,系PTCL的一種亞型。好發(fā)中老年人，中位年齡65歲。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在亞洲發(fā)病呈上升勢(shì)頭。但其目前尚無(wú)滿意的治療方案，預(yù)后較差，5年總生存率徘徊在30-40%之間。挖掘其新的基因突變位點(diǎn)及新藥臨床研究一直處于艱難的探索之中，有亮點(diǎn)，也有值得反思之處。
CHOP或CHOP樣化療方案，一直是初治患者的基本選擇，但其完全緩解率（CRR）及長(zhǎng)期存活率并不高。有研究顯示，33例初治AITL患者接受CHOP樣方案化療，CRR60％，隨訪中位時(shí)間46個(gè)月，復(fù)發(fā)率(RR)高達(dá)56％，mOS36個(gè)月，5年總生存率36％。2008年GCO公布的一項(xiàng)大樣本臨床研究，其5年總生存率為32%。復(fù)發(fā)后的治療思路以往主要集中在自體干細(xì)胞移植。研究發(fā)現(xiàn)，一線治療達(dá)到CR的患者接受移植的預(yù)后較好。自體干細(xì)胞移植失敗的患者，可繼續(xù)接受異基因造血干細(xì)胞移植進(jìn)行挽救治療，仍可提高存活率。盡管如此，以上傳統(tǒng)治療并未明顯提高患者長(zhǎng)期存活，且復(fù)發(fā)率較高。CHOP為代表的傳統(tǒng)化療方案，一直處于漫長(zhǎng)的無(wú)法突破的平臺(tái)期。
早期的靶向治療是基于研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞失調(diào)在AITL發(fā)病過程中的重要作用。靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗（R）很快出現(xiàn)在研究者的視野。最早有報(bào)道，之前使用CHOP方案治療復(fù)發(fā)的患者，在原化療方案基礎(chǔ)上加用R, 再次獲得緩解。之后又有類似結(jié)果的小樣本報(bào)告，提示R聯(lián)合化療可提高療效。另有研究發(fā)現(xiàn)，AITL伴有腫瘤血管顯著增生，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF-A在AITL腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增高，Anne Janin等對(duì)24例AITL患者的組織進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn) VEGF-A基因在AITL顯微淋巴瘤和血管內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)，研究證實(shí)VEGF-A與AITL生長(zhǎng)侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。貝伐單抗治療AITL也初步顯示其治療價(jià)值。
NGS的興起，越來(lái)越多的信號(hào)通路與基因位點(diǎn)異常不斷發(fā)現(xiàn)與AITL特異性相關(guān)。目前研究比較熱的是RHOA位點(diǎn)與CD28分子之突變。HDACi 治療AITL的研究成為近期比較活躍的新話題。國(guó)內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新藥西達(dá)苯胺治療復(fù)發(fā)難治PTCL已獲得CFDA批準(zhǔn)。正是AITL在表觀遺傳學(xué)上多個(gè)位點(diǎn)基因突變的新發(fā)現(xiàn)，今后或?qū)⒁l(fā)新的HDACi被儲(chǔ)備到多家MNC的研發(fā)管線。
但在2016年西達(dá)苯胺治療復(fù)發(fā)難治PTCL的國(guó)內(nèi)專家共識(shí)里，建議其聯(lián)合化療或沙利度胺單藥方案。而前者的化療方案里也包含了沙利度胺（PCT方案：潑尼松，沙利度胺，環(huán)磷酰胺），其使用劑量是每天100毫克。聯(lián)合單藥沙利度胺的使用劑量是每天200毫克。聯(lián)合治療的目的是提高西達(dá)苯胺的緩解率。加用沙利度胺可能是基于其對(duì)PTCL的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)作用。AITL瘤細(xì)胞來(lái)源于濾泡輔助性T細(xì)胞，與周圍的B細(xì)胞，DC細(xì)胞及其它免疫細(xì)胞相互交織。2010年沙利度胺新的靶蛋白CRBN被日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)后，證實(shí)其存在抑制B細(xì)胞通路和激活NK細(xì)胞，提高T細(xì)胞活性等二條信號(hào)通路，這種獨(dú)特的雙通道免疫干預(yù)對(duì)AITL腫瘤微環(huán)境應(yīng)該存在微妙的調(diào)節(jié)作用，與HDACi可能具有較好的協(xié)同增效作用。且其本身還是腫瘤新生血管抑制劑。
沙利度胺治療AITL近幾年也陸續(xù)有小樣本的臨床研究數(shù)據(jù)公開發(fā)表。2016年北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授等對(duì)36例PTCL（其中AITL 25例）予以一線化療（CHOP或CHOP樣方案）聯(lián)合沙利度胺治療：平均化療周期數(shù)為4.4，沙利度胺中位應(yīng)用時(shí)間為130（3-599）天。中位劑量100（50~200）mg/d。在治療結(jié)束后，繼續(xù)對(duì)其中7 例AITL 患者予以單藥沙利度胺維持治療，研究顯示，聯(lián)合加維持的AITL ORR為85.7%，明顯優(yōu)于不維持組的61.1%。這也是首次以沙利度胺聯(lián)合一線化療方案并單藥維持治療AITL的研究報(bào)告。早先Stephen Devereux還報(bào)道了1例年輕（32歲）復(fù)發(fā)難治的AITL患者，給予沙利度胺100mg/d聯(lián)合地塞米松40mg/d治療，6-8 周后B 癥狀和淋巴結(jié)腫大減少，地塞米松停藥，繼續(xù)用沙利度胺維持治療，獲得有效深度緩解。
國(guó)外正在開展來(lái)那度胺聯(lián)合HDACi治療AITL的臨床研究，但其豪華組合之治療費(fèi)用未來(lái)在歐美恐亦難以承受。其基因突變位點(diǎn)的不確定性及不斷被深入發(fā)現(xiàn)，多靶點(diǎn)新藥研發(fā)設(shè)計(jì)或?qū)ITL的新藥研發(fā)拖進(jìn)復(fù)雜的沼澤地帶。屬于下里巴人的沙利度胺“聯(lián)合加維持”的治療策略在真實(shí)世界研究領(lǐng)域倒有可能是一個(gè)不錯(cuò)的創(chuàng)新方向。
注：參考文獻(xiàn)略，作者郵箱optimism01@163.com
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