2017年8月至今，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了4種有別于傳統(tǒng)意義上小分子化藥和大分子生物藥的治療藥品，分別是諾華CAR-T藥物Kymriah（tisagenlecleucel-T）、吉利德（Kite）CAR-T藥物Yescarta（axicabtagene ciloleucel）、Spark基因療法藥物L(fēng)uxturna（voretigene neparvovec-rzyl）以及小干擾RNA(siRNA)藥物Onpattro(patisiran)。
這些新“形態(tài)”的藥品臨床優(yōu)勢(shì)明顯，但通常價(jià)格不菲，數(shù)十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)美元的治療費(fèi)用并不能被多數(shù)患者所承受。即便這類新療法的市場(chǎng)前景還不甚明朗，仍有眾多的生物醫(yī)藥企業(yè)和投資機(jī)構(gòu)篤信其產(chǎn)業(yè)價(jià)值，不惜重金投入。
譬如Kymriah和Yescarta今年上半年0.28億和1.06億美元的銷售額雖沒(méi)有與它們的耀眼光環(huán)相匹配，但目前全球Top10藥企（見(jiàn)：新鮮出爐！2018年全球制藥企業(yè)最新排名TOP50）幾乎都已經(jīng)在細(xì)胞治療領(lǐng)域進(jìn)行布局。
輝瑞
2018年4月，輝瑞宣布與Allogene Therapeutics結(jié)成聯(lián)盟，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T療法（通用型CAR-T），同時(shí)輝瑞將獲得Allogene公司25%的股份。值得一提的是，Allogene由前凱特制藥（kite）CEO和另一位合伙人創(chuàng)建，致力于利用通用型CAR-T療法治療實(shí)體瘤和血癌，在A輪融資中獲得3億美元的現(xiàn)金融資。
協(xié)議聲明，Allogene 將接收輝瑞16種臨床前期CAR-T資產(chǎn)，授權(quán)自Cellectis和施維雅（Servier）公司；還有一項(xiàng)臨床資產(chǎn)UCART19，授權(quán)自施維雅公司，CD19是目前正在開(kāi)發(fā)的同種異體CAR-T 療法，用于CD19表達(dá)型血液惡性腫瘤的治療。
輝瑞最初與施維雅公司合作開(kāi)發(fā)UCART19以治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），目前正處于Ⅰ期研發(fā)階段。Allogene和施維雅公司希望在2019年啟動(dòng)Ⅱ期研究。Allogene公司擁有UCART19在美國(guó)的獨(dú)家研發(fā)和經(jīng)銷權(quán)，而施維雅公司將擁有該療法在其它國(guó)家的獨(dú)家權(quán)利。
UCART19 使用的TALEN?基因編輯技術(shù)，由Cellectis首創(chuàng)并持有知識(shí)產(chǎn)權(quán)。通過(guò)2014年達(dá)成的一項(xiàng)股權(quán)收購(gòu)協(xié)議，輝瑞仍將繼續(xù)持有Cellectis 公司8%的股權(quán)。
諾華
2017年8月，諾華開(kāi)發(fā)的Kymriah (Tisagenlecleucel)成為全球第一款上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。 2018年8月28日，Kymriah獲得了歐盟（EC）批準(zhǔn)。9月5日，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)也同意推薦Kymriah，價(jià)格是28200英鎊（約37.3萬(wàn)美元）。
同年9月25日，諾華宣布，計(jì)劃未來(lái)四年內(nèi)其總部瑞士裁減約2200個(gè)工作崗位，主要涉及藥品生產(chǎn)和市場(chǎng)部門(mén)，以提振盈利能力，和配合細(xì)胞與基因療法生產(chǎn)基地工程的籌建。
9月27日，諾華與西比曼生物（CBMG）宣布達(dá)成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，為中國(guó)患者在華生產(chǎn)制造CAR-T細(xì)胞治療藥物。西比曼將負(fù)責(zé)在中國(guó)生產(chǎn)和供應(yīng)CAR-T細(xì)胞治療藥物Kymriah。諾華則擁有Kymriah營(yíng)銷許可的獨(dú)家權(quán)利，并將主要負(fù)責(zé)中國(guó)的分銷、產(chǎn)品注冊(cè)及商業(yè)化方面的工作。
羅氏
2018年9月，羅氏宣布以7.58億美元（8100萬(wàn)預(yù)付款+6.77億里程碑付款）收購(gòu)英國(guó)生物技術(shù)公司Tusk Therapeutics。后者是一家私營(yíng)的免疫腫瘤學(xué)公司，由大股東Droia Oncology風(fēng)投公司于2014年成立，專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)治療性抗體，利用免疫系統(tǒng)的力量來(lái)改變癌癥的治療。該公司有兩款分別靶向CD25和CD38先導(dǎo)抗體療法。
Tusk公司管線資產(chǎn)（來(lái)源TuskTherapeutics官網(wǎng)）
羅氏將負(fù)責(zé)在2019年底啟動(dòng)這款CD25靶向抗體治療癌癥患者的人體臨床試驗(yàn)，這也是羅氏開(kāi)發(fā)CD25靶向療法的第二次嘗試。之前，羅氏于1997年推出了一款用于器官移植（主要是腎移植）的靶向CD25的抗體藥物Zenapax（daclizumab，達(dá)利珠單抗），但因銷量不佳，該產(chǎn)品已于2009年正式退市。
默沙東
默沙東并沒(méi)有進(jìn)行CAR-T細(xì)胞布局的企業(yè)，不過(guò)該公司最近布局了另外一種細(xì)胞療法——NK細(xì)胞療法。
2018年10月，默沙東（MSD）與位于馬薩諸塞州劍橋市的Dragonfly Therapeutics公司達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)6.95億美元的合作協(xié)議。
Dragonfly 成立于2015年，其擁有獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)TriNKET（Tri-specific NK cell Engagement Therapies）可以通過(guò)自然殺傷（NK）細(xì)胞，增強(qiáng)免疫療法的適用范圍與療效。協(xié)議指出：默沙東將基于該平臺(tái)進(jìn)行實(shí)體瘤癌癥免疫療法開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣。
賽諾菲
賽諾菲于2011年收購(gòu)健贊（Genzyme）獲得了細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)（CTRM）業(yè)務(wù)。不過(guò)在2014年，賽諾菲將該業(yè)務(wù)以650萬(wàn)美元（包括400萬(wàn)美元現(xiàn)金支付和250萬(wàn)美元的票據(jù)支付）賣給了AastromBiosciences。同時(shí)Aastrom還收購(gòu)了賽諾菲位于美國(guó)和丹麥的全球制造和生產(chǎn)中心。
不過(guò)近兩年來(lái)，賽諾菲加大了在血液性疾病和免疫療法方面的投入，譬如今年年初，賽諾菲先后以116億美元和39億歐元收購(gòu)了血友病公司Bioverativ和納米抗體研發(fā)公司Ablynx。
賽諾菲的重要合作伙伴Regeneron（合作開(kāi)發(fā)Cemiplimab等藥物）在今年8月宣布了與CAR-T療法的另一頭部公司bluebird bio宣布進(jìn)行合作，將各自的技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用于新型癌癥免疫細(xì)胞療法的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和推廣。 此前，Regeneron已經(jīng)聯(lián)手Adicet Bio將開(kāi)發(fā)新型T細(xì)胞療法。因此，賽諾菲是否將在CAR-T方面與Regeneron再度合作？
吉利德
2017年8月28日，吉利德以約119億美元收購(gòu)Kite制藥。同年10月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉利德（Kite）的藥物Yescarta(axicabtageneciloleucel)上市，是目前獲得FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)CAR-T療法。
Kite制藥CAR-T療法管線
今年8月，Yescarta獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)兩次或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）。
今年1月，吉利德還與平安創(chuàng)投等投資了對(duì)T細(xì)胞在體內(nèi)激活和靶向的控制能力擁有的多項(xiàng)創(chuàng)新療法的Tmunity Therapeutics。
強(qiáng)生
2017年122月，強(qiáng)生旗下制藥公司——Janssen Biotech, Inc.（“楊森”）宣布與金斯瑞生物科技公司的子公司Legend Biotech USA Inc.和Legend Biotech Ireland Limited（“傳奇”）正式簽訂全球化合作協(xié)議，將支付傳奇3.5億美元，共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M，一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）。
南京傳奇產(chǎn)品管線
LCAR-B38M是CDE受理評(píng)審的首個(gè)CAR-T療法。根據(jù)協(xié)議，傳奇公司將授予楊森公司全球許可，與其專家團(tuán)隊(duì)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M。
GSK
2017年9月，GSK宣布與Adaptimmune Therapeutics啟動(dòng)合作，獲得了NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。后者公司的獨(dú)特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細(xì)胞平臺(tái)能通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的改造，靶向和摧毀包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。根據(jù)協(xié)議，GSK將進(jìn)行NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，適應(yīng)癥包括滑膜肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等多種癌癥。
2017年12月，GSK宣布，其針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T新藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，憑借高達(dá)60%的臨床緩解率和FDA突破性療法認(rèn)定，處在以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T免疫領(lǐng)域領(lǐng)先位置。
艾伯維
2018年6月26日，艾伯維（AbbVie）與 Calibr 宣布將合作開(kāi)發(fā) 主要針對(duì)實(shí)體瘤等腫瘤的T細(xì)胞療法。后者是一家致力于開(kāi)發(fā)下一代藥物的非營(yíng)利性轉(zhuǎn)化研究機(jī)構(gòu)，擁有從早期發(fā)現(xiàn)到臨床項(xiàng)目的廣泛研發(fā)產(chǎn)品線，在研新藥類型包括小分子、多肽、生物治療藥物和細(xì)胞療法等。
根據(jù)協(xié)議，艾伯維將向Calibr支付長(zhǎng)達(dá)四年的前期許可費(fèi)，并獲得Calibr可切換CAR-T平臺(tái)的獨(dú)家使用權(quán)。兩家機(jī)構(gòu)將共同合作開(kāi)發(fā)針對(duì)由艾伯維確定的實(shí)體瘤靶點(diǎn)的T細(xì)胞療法。
艾伯維還可以選擇開(kāi)發(fā)針對(duì)其提名靶點(diǎn)的其他細(xì)胞療法，并獲得正在開(kāi)發(fā)的Calibr細(xì)胞治療項(xiàng)目的許可（包括Calibr的主要候選藥物），用于血液和實(shí)體癌癥。Calibr計(jì)劃于2019年將候選藥物推向臨床研究。兩家機(jī)構(gòu)將分擔(dān)臨床前開(kāi)發(fā)責(zé)任，艾伯維負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)和推廣，Calibr有資格獲得里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。
安進(jìn)
2018年6月，安進(jìn)公司（Amgen）和德克薩斯大學(xué)（The University of Texas）MD Anderson 癌癥中心宣布簽署了兩項(xiàng)多年期合作協(xié)議，加速開(kāi)發(fā)安進(jìn)公司多個(gè)早期腫瘤療法，治療白血病，骨髓增生異常綜合征，多發(fā)性骨髓瘤，小細(xì)胞肺癌和其他含小細(xì)胞組織的非肺癌疾病。
根據(jù)協(xié)議，雙方合作的重點(diǎn)將放在安進(jìn)公司的 BiTE，CAR- T 細(xì)胞和小分子項(xiàng)目。安進(jìn)正在推進(jìn)兩種類型的 T 細(xì)胞療法針對(duì)不同的靶點(diǎn)，或者在某些情況下針對(duì)相同靶點(diǎn)。在此之前，安進(jìn)還與吉利德旗下的凱特制藥合作，開(kāi)發(fā) CAR- T 細(xì)胞療法。
結(jié)語(yǔ)
除了上述納入PharmExec（美國(guó)醫(yī)藥經(jīng)理人雜志）2018年全球制藥企業(yè)最新排名TOP50榜單的前10家企業(yè)。還有多家企業(yè)在細(xì)胞治療領(lǐng)域有所布局，譬如今年1月，新基宣布以約90億美元收購(gòu)Juno Therapeutics。阿斯利康的PD-L1抑制劑Durvalumab也與Juno的在研CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品JCAR014聯(lián)合開(kāi)展治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床試驗(yàn)。Sangamo宣布8400萬(wàn)美元收購(gòu)TxCell和下一代細(xì)胞治療技術(shù)等。
中國(guó)也已經(jīng)有5家企業(yè)的6個(gè)項(xiàng)目獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的品種，進(jìn)入注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。
國(guó)內(nèi)獲批臨床的CAR-T細(xì)胞制劑
2018年10月29日~31日，全球頂級(jí)CAR-T專家齊聚上海，共演細(xì)胞治療巔峰盛會(huì)。
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