今天是世界癌癥日。WHO最新的一組數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球預(yù)計(jì)有近1930萬新增癌癥病例。而到2040年，隨著全球人口的增長(zhǎng)和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，全球預(yù)計(jì)將新增2840萬癌癥病例。
盡管這些數(shù)字令人生畏，但在過去幾十年，癌癥研究領(lǐng)域也取得了大量令人振奮的里程碑進(jìn)展。由這些突破進(jìn)展轉(zhuǎn)化而來的新療法在未來的抗癌征途上將貢獻(xiàn)至關(guān)重要的力量。
2020年12月10日，Nature雜志曾發(fā)表題為《Milestones in Cancer》的專題，詳細(xì)回顧了2000-2020年的30多項(xiàng)里程碑進(jìn)展。以下，摘編部分內(nèi)容，與大家分享：
發(fā)生時(shí)間：2000年
相關(guān)論文：Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma（Science）
詳細(xì)介紹：發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)道，在遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤患者中發(fā)現(xiàn)了編碼琥珀酸脫氫酶(SDH，也被稱為線粒體復(fù)合體II)亞基的基因發(fā)生了種系功能喪失突變。SDH參與三羧酸循環(huán)，在線粒體呼吸中起著關(guān)鍵作用。這是表明編碼SDH亞基的基因功能缺失突變與腫瘤相關(guān)的首個(gè)研究，揭示了線粒體呼吸缺陷對(duì)腫瘤形成的貢獻(xiàn)。
發(fā)生時(shí)間：2001年
相關(guān)論文：Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification（Science）
詳細(xì)介紹：一些研究小組發(fā)現(xiàn)，癌癥患者對(duì)BCR-ABL抑制劑伊馬替尼有不同的耐藥性途徑，一種是BCR-ABL 融合基因的擴(kuò)增和過度表達(dá)；一種是BCR-ABL 發(fā)生突變。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)解決耐藥性和開發(fā)聯(lián)合治療策略有重大指導(dǎo)意義。
發(fā)生時(shí)間：2004年
相關(guān)論文：Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes（Clinical Cancer Research）
詳細(xì)介紹：阿扎胞苷（Azacitidine）是一種DNA甲基化抑制劑（DNMT抑制劑）、一種開創(chuàng)性的表觀遺傳療法，是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的表觀遺傳療法，用于治療骨髓增生異常綜合征。
發(fā)生時(shí)間：2004年
相關(guān)論文：Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer（NEJM）
詳細(xì)介紹：FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗(bevacizumab)，一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，用于治療晚期結(jié)直腸癌。這是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療癌癥的抗血管生成藥物。
發(fā)生時(shí)間：2004年
相關(guān)論文：Circulating Tumor Cells, Disease Progression, and Survival in Metastatic Breast Cancer（NEJM）
詳細(xì)介紹：Cristofanilli等人于2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，與未患乳腺癌和患良性乳腺疾病的女性相比，患轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性循環(huán)上皮細(xì)胞的數(shù)量明顯更高。此外研究證實(shí)，這種差異具有預(yù)后價(jià)值，首次證明了循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)癌癥患者分層的臨床意義。
發(fā)生時(shí)間：2004年
相關(guān)論文：Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial（The Lancet）
詳細(xì)介紹：Harper等人的一項(xiàng)試驗(yàn)提供了第一個(gè)證據(jù)，證明接種HPV疫苗可能會(huì)降低宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)：Cervarix，一種針對(duì)HPV 16和18的雙價(jià)疫苗，被發(fā)現(xiàn)可將宮頸異常相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)從4.9%降低到0.4%。
發(fā)生時(shí)間：2005年
相關(guān)論文：1）Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase（Nature）；2）Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as atherapeutic strategy（Nature）
詳細(xì)介紹：兩項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，具有腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2突變的人類癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感。PARP即多聚ADP核糖聚合酶，參與了包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定性等在內(nèi)的一系列細(xì)胞過程。由于健康細(xì)胞內(nèi)存在多條修復(fù)DNA的信號(hào)通路，因此抑制PARP對(duì)其毒性不會(huì)太大；但對(duì)于某些腫瘤細(xì)胞，由于BRCA等特定基因突變會(huì)破壞其它DNA修復(fù)通路，因此這些腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)PARP抑制劑格外敏。
發(fā)生時(shí)間：2008年
相關(guān)論文：Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways(Nature)
詳細(xì)介紹：癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)是一個(gè)大型癌癥基因組學(xué)項(xiàng)目，旨在對(duì)來自超過20,000份匹配的腫瘤和正常組織的癌癥相關(guān)突變進(jìn)行分類，共涉及33種癌癥類型。第一份中期分析報(bào)告了對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究結(jié)果。
發(fā)生時(shí)間：2008年
相關(guān)論文：DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome（Nature）
詳細(xì)介紹：2008年，Ley等人發(fā)表了首個(gè)癌癥全基因組序列，來自一名50多歲的急性髓系白血病女性患者。
發(fā)生時(shí)間：2009年
相關(guān)論文：Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche（Nature）
詳細(xì)介紹：一篇Nature論文報(bào)道了結(jié)直腸癌類器官的產(chǎn)生：?jiǎn)蝹€(gè)干細(xì)胞或來自腸隱窩的單個(gè)隱窩結(jié)構(gòu)可以產(chǎn)生“類器官”。自那以來，腫瘤類器官的發(fā)展促進(jìn)了多種癌癥類型的基礎(chǔ)和臨床前研究。
發(fā)生時(shí)間：2010年
相關(guān)論文：Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma（NEJM）
詳細(xì)介紹：2010年，PD-1抗體納武利尤單抗（nivolumab）的首個(gè)人體研究揭示，多種腫瘤類型實(shí)現(xiàn)持久消退，這是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）發(fā)展的一個(gè)里程碑；同年，CTLA-4抗體伊匹木單抗（Ipilimumab）成為首個(gè)延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者總生存期的藥物，ICI的發(fā)展迎來第二個(gè)里程碑。次年3月，伊匹木單抗（Ipilimumab）創(chuàng)造了歷史，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，從而驗(yàn)證了最初由James Allison提出的免疫治療途徑。
發(fā)生時(shí)間：2010年
相關(guān)論文：Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19（Blood）
詳細(xì)介紹：多項(xiàng)研究表明，CAR-T細(xì)胞和TCR-T細(xì)胞具有臨床活性，這推動(dòng)了過繼細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展，特別是在B細(xì)胞惡性腫瘤中取得了顯著的效果。
發(fā)生時(shí)間：2011年
相關(guān)論文：Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening（NEJM）
詳細(xì)介紹：一項(xiàng)針對(duì)5萬多名肺癌高危人群的研究表明，用低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查可以降低肺癌死亡率。
發(fā)生時(shí)間：2011年
相關(guān)論文：Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development（Nature）
詳細(xì)介紹：一篇Nature論文提出了“衰老監(jiān)視”概念：即通過靶向腫瘤抗原的免疫反應(yīng)來清除癌變前的衰老肝細(xì)胞。
發(fā)生時(shí)間：2012年
相關(guān)論文：1）Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma（Nature）; 2）Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas(Nature Genetics)
詳細(xì)介紹：兩項(xiàng)開創(chuàng)性研究揭示了在兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤(包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)中存在影響組蛋白H3基因的突變。進(jìn)一步的研究證實(shí)，某些兒科腫瘤通常包含H3基因的雜合錯(cuò)義突變。這些氨基酸替換通常發(fā)生在H3高度保守的氨基端，特別是與H3翻譯后修飾相關(guān)的氨基酸K27、K36和G34。
發(fā)生時(shí)間：2012年
相關(guān)論文：Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing（NEJM）
詳細(xì)介紹：2012年，Gerlinger等人證實(shí)了人們長(zhǎng)期以來的懷疑：癌癥是高度動(dòng)態(tài)的進(jìn)化實(shí)體。癌癥基因組是極端異質(zhì)性的，這種異質(zhì)性不僅在不同腫瘤類型間體現(xiàn)，也在不同個(gè)體的相同類型腫瘤間體現(xiàn)，甚至在單個(gè)個(gè)體自身的腫瘤間體現(xiàn)。
發(fā)生時(shí)間：2012年
相關(guān)論文：Full-length mRNA-Seq from single-celll evels of RNA and individual circulating tumor cells（Nature Biotechnology ）
詳細(xì)介紹：2012年，在一篇Nature Biotechnology論文中，Smart-seq被用于分析來自黑色素瘤患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全長(zhǎng)信使RNA轉(zhuǎn)錄組。這項(xiàng)研究開啟了對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄組分析的可能性。
發(fā)生時(shí)間：2012年
相關(guān)論文：Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells（Nature）
詳細(xì)介紹：p53是人類癌癥中突變最頻繁的基因。一項(xiàng)研究表明，缺乏p53的細(xì)胞對(duì)絲氨酸缺失非常敏感，通過飲食改變或藥理學(xué)途徑去除這種氨基酸可能在治療p53缺陷腫瘤方面具有潛力。
發(fā)生時(shí)間：2013年
相關(guān)論文：K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions（Nature）
詳細(xì)介紹：先前，由于科學(xué)屆一直沒開發(fā)出RAS抑制劑，導(dǎo)致很多人認(rèn)為RAS是不可成藥的。然而，2013年，Kevin Shokat實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種突破性的KRAS G12C突變體抑制劑，靶向非小細(xì)胞肺癌中最常見的RAS突變之一。G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突變?yōu)榘腚装彼幔╟ysteine）。Shokat實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的這一KRAS G12C突變體抑制劑就是通過與12位半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵來發(fā)揮作用。
發(fā)生時(shí)間：2013年
相關(guān)論文：1）Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the Tumor Microenvironment（Science）；The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide（Science）
詳細(xì)介紹：兩項(xiàng)開創(chuàng)性研究闡明，腸道微生物群可能會(huì)通過免疫系統(tǒng)影響宿主對(duì)癌癥治療的反應(yīng)。
發(fā)生時(shí)間：2015年
相關(guān)論文：A Big Bang model of human colorectal tumor growth（Nature Genetics ）
詳細(xì)介紹：一項(xiàng)結(jié)直腸癌基因組學(xué)研究提出了一種腫瘤進(jìn)化模型：腫瘤生長(zhǎng)主要是由早期的突變“大爆炸”驅(qū)動(dòng)的，該“大爆炸”會(huì)產(chǎn)生大量的克隆。
發(fā)生時(shí)間：2015年
相關(guān)論文：High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin（Science）
詳細(xì)介紹：2015年，1篇Science論文稱，對(duì)來自4個(gè)人暴露在陽光下但健康的皮膚的243個(gè)活組織切片進(jìn)行測(cè)序顯示，體細(xì)胞突變負(fù)荷很高，包括那些已知會(huì)導(dǎo)致皮膚癌的突變。
發(fā)生時(shí)間：2015年
相關(guān)論文：Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial（The Lancet Oncology）
詳細(xì)介紹：2015年，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)首個(gè)免疫療法組合療法——CTLA-4抗體伊匹木單抗 +PD-1抗體納武利尤單抗，用于治療BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
發(fā)生時(shí)間：2016年
相關(guān)論文：Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial(The Lancet)
詳細(xì)介紹：2016年，阿替利珠單抗（Atezolizumab）成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的PD-L1抑制劑，用于治療尿路上皮癌。
發(fā)生時(shí)間：2017年
相關(guān)論文：Diagnostic assessment of deeplearning algorithms for detection of lymph node metastases in women with breastcancer（JAMA）
詳細(xì)介紹：多項(xiàng)研究證實(shí)，AI顯示出在癌癥診斷和監(jiān)測(cè)方面的潛力。比如，Bejnordi等人的開拓性工作表明，深度學(xué)習(xí)模型可以準(zhǔn)確檢測(cè)乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與人類的表現(xiàn)相媲美。
發(fā)生時(shí)間：2017年
相關(guān)論文：Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade（Science）
詳細(xì)介紹：FDA批準(zhǔn)使用PD-1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤。這是首次僅基于腫瘤基因組學(xué)而非腫瘤起源批準(zhǔn)的一種治療方法。
發(fā)生時(shí)間：2017年
相關(guān)論文：Enasidenib inmutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia（Blood）
詳細(xì)介紹：FDA批準(zhǔn)伊那尼布（enasidenib）用于復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病成人患者。該藥物是第一個(gè)獲批臨床使用的IDH2抑制劑，通過阻斷代謝物2-羥基戊二酸的生成來促進(jìn)細(xì)胞分化(而不是細(xì)胞死亡)。
發(fā)生時(shí)間：2019年
相關(guān)論文：Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma（NEJM）
詳細(xì)介紹：靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞的I期臨床試驗(yàn)顯示，在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，這類療法顯示了可接受的毒性特征和抗腫瘤活性的跡象。這項(xiàng)試驗(yàn)和其他試驗(yàn)表明了使用CAR-T細(xì)胞靶向CD19以外的抗原的臨床效用。
發(fā)生時(shí)間：2020年
相關(guān)論文：Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes（來源：Nature）
詳細(xì)介紹：ICGC/TCGA全基因組泛癌分析（PCAWG）項(xiàng)目分析了38種不同腫瘤類型的2600多個(gè)基因組，創(chuàng)造了巨大的原發(fā)癌基因組資源。
發(fā)生時(shí)間：2020年
相關(guān)論文：Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020)
詳細(xì)介紹：一項(xiàng)針對(duì)11例復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性癌癥患者的I/II期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者對(duì)臍帶血來源的靶向CD19的CAR-NK細(xì)胞有反應(yīng)，并顯示出很少的主要毒性作用。該試驗(yàn)說明了CAR表達(dá)在非T細(xì)胞上的治療潛力，并表明基因工程同種異體NK細(xì)胞有望被開發(fā)為“現(xiàn)貨型”癌癥療法。
更多詳細(xì)內(nèi)容可登陸：
https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html
熱門療法/技術(shù)/靶點(diǎn)
蛋白降解劑 | 基因治療 | NK細(xì)胞療法
聯(lián)系客服
