今年3月初，素有神經(jīng)科諾貝爾獎之稱的“The Brain Prize”（大腦獎）將2021年的榮譽授予了在偏頭痛領域做出開創(chuàng)性研究成果的4位教授，包括瑞典隆德大學Lars Edvinsson教授、美國加利福尼亞大學的澳大利亞籍Peter Goadsby教授、美國哈佛醫(yī)學院Michael Moskowitz教授和丹麥哥本哈根大學Jes Olesen教授，他們將共同分享1000萬丹麥克朗（約130萬歐元）的獎金。頒獎典禮由于疫情的原因推遲于10月25日在哥本哈根舉行。
這4位神經(jīng)科學家能夠獲獎在于他們在偏頭痛領域開展了一系列開創(chuàng)性的基礎研究和臨床研究，直接推動了全新作用機制的CGRP類偏頭痛新藥的成功上市，對于降低全球公共衛(wèi)生負擔具有重大意義。幾位教授的工作也精彩演繹了一個新藥開發(fā)“從臨床到實驗室再到臨床”的過程。
Michael Moskowitz教授基于前期工作中形成的三叉神經(jīng)和腦膜血管共同參與偏頭痛發(fā)病的理論，于1979年在柳葉刀上發(fā)表論文，首次提出了神經(jīng)肽可能參與偏頭痛發(fā)病機制的假說，這為偏頭痛新療法的開發(fā)提示了新方向。Peter Goadsby教授和Lars Edvinsson教授合作鑒定出了偏頭痛發(fā)作時由三叉神經(jīng)釋放的一種神經(jīng)肽，將其命名為CGRP（降鈣素基因相關肽），并且發(fā)現(xiàn)CGRP的水平增高會引起腦膜血管擴張，他們由此推測CGRP是參與偏頭痛的關鍵物質。Jes Olesen教授則進一步回答了CGRP釋放水平升高是偏頭痛發(fā)作的誘因還是結果這一問題，他在獲得倫理批準后開展了人體研究，給健康受試者輸注CGRP后發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)偏頭痛，而給予CGRP受體拮抗劑則可以防止偏頭痛的發(fā)作，不僅證明了CGRP在偏頭痛中扮演的角色，也證明了CGRP可以成為開發(fā)偏頭痛新藥的潛力新靶點。此外，Olesen教授從1985年開始就致力于建立國際通用的偏頭痛分類診斷標準，促成國際頭痛學會在1988年首次推出了國際頭痛分類標準，直接推動了偏頭痛相關新藥臨床試驗的開展和一系列新藥的開發(fā)上市。
The Brain Prize授予長年研究偏頭痛的科學家，既是對這一領域過去幾十年涌現(xiàn)的眾多突破性科研和產(chǎn)業(yè)成果的認可，也會進一步提高大家對這種影響全球超10億人口但又極易被忽視的疾病的關注和認知，推動偏頭痛臨床診療的進步，進而有利于降低全球公共衛(wèi)生負擔。
從Michael Moskowitz教授提出神經(jīng)肽假說至今已經(jīng)過去40余年，靶向CGRP/GPCR信號通路的新藥上市也不是偏頭痛研究的終點。正如獲獎者之一的Goadsby教授在發(fā)言致辭中也表示：“此次獲獎對其本人是巨大的榮耀，這個獎項同時也是授予那些長期忍受頭痛的所有患者，偏頭痛這種疾病早就應該被更多人認知。與大多數(shù)退行性神經(jīng)疾病不同，偏頭痛是一種可以逆轉的復發(fā)性疾病，我希望它有一天可以被治愈。”
偏頭痛是比普通頭痛更“糟糕”的一種疾病，也是全球最常見的一種嚴重神經(jīng)疾病，表現(xiàn)為嚴重血管跳痛和頭痛反復發(fā)作，對聲音、光線敏感，常伴有惡心、嘔吐、眩暈癥狀。根據(jù)頭痛頻率，偏頭痛又主要分為發(fā)作性偏頭痛，每月頭痛天數(shù)＜15天，間歇有緩解，另外就是慢性偏頭痛，每個月要忍受15天以上的頭痛發(fā)作。偏頭痛患者的正常工作和睡眠都會受到較大影響，進而導致抑郁、焦慮等心理疾病，甚至自殘，生活質量嚴重下降。
偏頭痛在全球范圍內的1年患病率（1-year period prevalence）為15%，全球患者數(shù)量超過10億人，女性發(fā)病率大約是男性的3倍。歐洲國家患病率最高，達到35%；美國為12%~13%，大約有3300萬患者；東亞國家25%~35%[1]。中國的患病率相對低一些，為9.3%[2]，但是中國有14億人口，患者絕對數(shù)量龐大，每10萬人每年的YLDs損失為331年，每年因為偏頭痛造成的直接損失超過470億美元[1]。
根據(jù)《柳葉刀》雜志2020年10月17日發(fā)布的“2019年全球疾病負擔研究（GBD2019）”報告，在全球204個國家的369種疾病中，頭痛導致的DALYs（傷殘調整生命年，定義為某時間段綜合考慮早死亡和傷殘兩者的健康損失）在整體人口中排第14位，在女性中排第10位，在15~49歲年輕女性中排第2位（僅次于婦科疾?。?，在年輕成人男性中排第10位。
如果從YLDs（殘疾損失壽命年）來看，2019年頭痛在全球范圍內造成YLDs為4660萬年（其中88.2%歸因于偏頭痛），相當于4660萬人因為頭痛損失1年健康存活壽命。在導致YLDs的病因分析中，頭痛在女性中排第3名，在男性中排第5名；在15~49歲年輕女性或年輕男性YLDs的病因中均排在第2名；如果不考慮性別，在15~49歲年輕人中，頭痛是導致YLDs的第1位原因[3]。
若按更細化的第四級別病因來看，偏頭痛導致的YLDs在所有人群的全部病因中排第2位，同時也是導致15~49歲年輕女性YLDs的首要原因，這個數(shù)據(jù)說明，相比其他傳染病或非傳染病，廣大年輕女性的健康生命年因為偏頭痛遭受的損失最嚴重[1]。
由以上數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，頭痛已經(jīng)是全球最重的殘疾負擔之一，尤其是偏頭痛，對年輕人群的健康影響非常突出，是年輕女性是最多見的致殘因素，這無疑會造成巨大的生產(chǎn)力損失和沉重的全球公共衛(wèi)生負擔。因此，開發(fā)創(chuàng)新的偏頭痛療法，具有巨大而迫切的現(xiàn)實需求，而開發(fā)治愈偏頭痛的療法也是萬眾所愿。
偏頭痛的疼痛發(fā)生機制有多種假說，包括三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活化、三叉神經(jīng)敏感性增高、血管學說等，由此也有不同類型的藥物被開發(fā)上市，用于偏頭痛的預防性治療及急性治療。根據(jù)流行病學調查顯示，使用麥角胺生物制劑、曲坦類藥物等傳統(tǒng)療法的偏頭痛患者有超過40%由于療效不充分、不良反應明顯、依從性欠佳以及藥物可及性等問題存在未滿足的治療需求。因此，臨床上仍迫切需要新的偏頭痛療法。
針對CGRP/CGRPR信號通路的拮抗劑正是繼曲坦類藥物之后具有突破性意義的一類偏頭痛新療法。
CGRP由37個氨基酸組成，分子量約為3800道爾頓，生物半衰期約為18分鐘，是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，具有下降血壓、降低外周阻力、舒張腎動脈、增加腎血流量的作用。由于CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時明顯增高，而且與頭痛程度正相關，人們嘗試通過抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性來緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作。
自2018年5月首款CGRP單抗藥物獲批上市以來，全球至今已批準6款CGRP/CGRPR新藥上市。大分子的CGRP/CGRPR單抗藥物具有分子量大、半衰期長的特點，通過注射使用，可以減少頭痛發(fā)作天數(shù)，用于偏頭痛的預防治療；小分子CGRP受體拮抗劑具有代謝快的特點，用于偏頭痛發(fā)作時的急性治療。這些藥物極大豐富了臨床治療選擇，讓偏頭痛的臨床治療進入新紀元。
全球批準的偏頭痛新藥
從市場規(guī)模上看，目前6款CGRP/CGRPR抑制劑的2020年全球銷售收入為12.1億美元，呈現(xiàn)穩(wěn)步擴張的態(tài)勢，安進和禮來的市場份額最高，合計占到61%。
在CGRP/CGRPR抑制劑之后，F(xiàn)DA于2019年10月12日又批準了禮來公司開發(fā)的Lasmiditan上市，用于有先兆或無先兆成人偏頭痛患者的急性治療。這是FDA在曲坦類藥物之后20多年來批準的首個偏頭痛急性治療的口服新藥。
Lasmiditan同時也是FDA批準的首個高選擇性5-羥色胺1F（5-HT1F）受體激動劑，靶向作用于三叉神經(jīng)通路中的5-HT1F受體，可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，緩解偏頭痛癥狀。Lasmiditan對5-HT1B受體親和力很低，因此相比傳統(tǒng)的曲坦類藥物不會有收縮血管增加心血管疾病的風險，可以說是偏頭痛治療的新突破。
Lasmiditan的獲批主要基于SAMURAI和SPARTAN這兩項隨機雙盲、安慰劑對照、III期臨床試驗的數(shù)據(jù)。在兩項研究中，與安慰劑組相比，治療組患者服用lasmiditan之后2個小時頭痛消失的比例較安慰劑組顯著提高，同時還可以使最困擾患者的偏頭痛伴隨癥狀（如畏聲、畏光）明顯地消失。在SPARTAN研究中，lasmiditan 50，100，200mg各劑量組在第一次給藥2小時后，頭痛消失的患者比例顯著高于安慰劑組（28.6%，31.4%，38.8% vs 21.3%）。
2020年9月完成的全球CENTURION III期研究進一步證明了lasmiditan的出色療效，服用lasmiditan 200mg的受試者在2小時后實現(xiàn)無痛的概率是安慰劑組的4.6倍（29.3% vs 8.4%），治療獲益約為21%，在60分鐘時獲得無痛的概率是安慰劑組的7倍(12.7% vs 2.0%)。服用lasmiditan 100 mg的受試者在2小時實現(xiàn)無痛的概率是安慰劑組的3.8倍(25.8% vs 8.4%)，治療獲益約為17%，在60分鐘時獲得無痛的概率是6.0%，而安慰劑組僅為2.0%。服用lasmiditan 200mg的受試者24小時持續(xù)無痛的概率是安慰劑組的4.7倍(17.3% vs 4.3%)，48小時持續(xù)無痛的的概率是安慰劑組的4.1倍(15.4% vs 4.3%)；服用lasmiditan 100mg的受試者24小時持續(xù)無痛的概率是安慰劑組的3.5倍(13.6% vs 4.3%)，48小時持續(xù)無痛的的概率是9.3%，而安慰劑組僅為4.3%。
其實，在諸多偏頭痛新藥玩家中，禮來的產(chǎn)品線可以說是最豐富的一個，這與其長期關注和專注神經(jīng)疾病新藥開發(fā)的積累有關。從整體產(chǎn)品布局上看，禮來目前打造了一個有10余款產(chǎn)品組成的偏頭痛新藥管線，既有大分子的CGRP單抗galcanezumab用于預防發(fā)作減少頭痛天數(shù)，也有小分子的5-HT1F受體激動劑lasmiditan可以在頭痛發(fā)作時迅速緩解癥狀，形成了組合協(xié)同效應。此外，禮來還有多款在研產(chǎn)品，涉及的靶點包括5-羥色胺3受體、5-羥色胺7受體、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽-38（PACAP38），這既讓禮來在后續(xù)的產(chǎn)品競爭中保持了競爭力，也讓大家看到了產(chǎn)業(yè)界為實現(xiàn)“治愈”這一目標而正在付出的努力。
偏頭痛是一種常見的嚴重神經(jīng)性疾病，但同時也是一類極易被忽視的疾病，診斷率不足、誤診率高，用藥選擇少，很多患者仍在默默忍受疾病的煎熬。從市場的角度上看，偏頭痛藥物是一個藍海市場，患者群體和市場空間足夠大，分析師預測市場規(guī)?？蛇_300~400億美元。不過由于CGRP/CGRPR抑制劑和地坦類5-HT1F受體激動劑是全新機制的藥物，大家對于新治療藥物的獲益還有一個認知提高的過程。同時，產(chǎn)業(yè)界和學術界也需要繼續(xù)保持密切合作，為患者帶來更多的新療法。
