免疫代謝（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和氨基酸代謝等細(xì)胞內(nèi)代謝通路網(wǎng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。特別是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代謝可以影響腫瘤的進(jìn)展和免疫細(xì)胞的增殖和分化。因此，通過(guò)調(diào)控與這些氨基酸代謝相關(guān)的酶，科學(xué)家們一直在嘗試開(kāi)發(fā)免疫代謝癌癥療法。不過(guò)，靶向這類(lèi)酶的傳統(tǒng)小分子抑制劑因?yàn)槟退幮缘拇嬖?，通常無(wú)法產(chǎn)生持久的響應(yīng)，此外，一些不可成藥的酶無(wú)法被傳統(tǒng)的小分子抑制劑靶向，因此，急切需要探索干預(yù)氨基酸代謝的替代方法。
PROTAC全稱(chēng)為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同傳統(tǒng)小分子抑制劑的新藥物類(lèi)型，由3部分組成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素連接酶binder，通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)靶蛋白的降解，提供了另一種調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)態(tài)的方法。具體來(lái)說(shuō)，PROTAC分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)（即，蛋白酶體）會(huì)識(shí)別和降解被標(biāo)記的靶蛋白?；谶@種作用機(jī)制，基于PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱(chēng)為蛋白降解劑。
PROTAC技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”變成“有成藥性”。傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與目標(biāo)蛋白有很強(qiáng)的結(jié)合，通常是與活性位點(diǎn)結(jié)合，然而，據(jù)估計(jì)，人類(lèi)細(xì)胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。由于PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它，因此，目前蛋白質(zhì)組中~80%不可成藥的蛋白可能都能夠用PROTAC技術(shù)來(lái)解決。
克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的耐藥性是PROTAC技術(shù)的另一潛在優(yōu)勢(shì)。以AR靶點(diǎn)為例，大多數(shù)接受AR抑制劑恩扎盧胺治療的患者會(huì)因?yàn)榘┘?xì)胞產(chǎn)生AR突變等情況產(chǎn)生耐藥性。而靶向AR的PROTAC可能能夠催化多種突變蛋白的降解，從而在一定程度上克服或減少耐藥性的產(chǎn)生。
到目前為止，PROTAC已被用于靶向多種蛋白，被研究較多的靶點(diǎn)包括AR、BTK、BRD2-4、CDK4/6等。然而，用PROTAC來(lái)靶向免疫代謝相關(guān)蛋白的研究并不多。
來(lái)源：Nature Communications5月18日，最新發(fā)表在Nature Communications雜志上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自新加坡南洋理工大學(xué)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一款可智能激活的靶向吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的新型PROTAC——半導(dǎo)體聚合物納米PROTAC（semiconducting polymer nano-PROTAC, SPNpro）。研究證實(shí)，SPNpro巧妙結(jié)合了光學(xué)療法抗癌和蛋白降解抗癌兩重力量, 高效抑制了小鼠腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，該研究通過(guò)在腫瘤中特異性激活PROTAC克服了當(dāng)前PROTAC分子潛在的脫靶副作用。
SPNpro的結(jié)構(gòu)（來(lái)源：Nature Communications）
SPNpro由一個(gè)半導(dǎo)體聚合物核（semiconducting polymer core）通過(guò)一個(gè)癌癥生物標(biāo)志物可切割肽（cancer-biomarker-cleavable peptide）偶聯(lián)PROTAC片段組成。半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（Semiconducting polymer nanoparticles, SPNs）具有良好的生物相容性和可調(diào)的光學(xué)特性，因此被科學(xué)家們用于光學(xué)療法的開(kāi)發(fā)。吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)被選作PROTAC的靶蛋白是因?yàn)椋撁甘且环N在腫瘤組織中過(guò)表達(dá)的色氨酸分解酶，可將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸(Kyn)，導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)功能障礙和效應(yīng)T細(xì)胞的功能抑制。靶向IDO的PROTAC肽（IDO-targeting PROTAC peptide, IPP）由被廣泛使用的IDO抑制劑NLG919與E3泛素連接酶VHL 結(jié)合肽連接而成。組織蛋白酶B (Cathepsin B, CatB)被選為癌癥生物標(biāo)志物，它通常在多種癌癥細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和前列腺癌。SPNpro介導(dǎo)IDO降解的示意圖 | SPNpro通過(guò)兩個(gè)過(guò)程介導(dǎo)激活的光免疫代謝療法（activatable photo-immunometabolic therapy）：(i)通過(guò)近紅外光照射，產(chǎn)生一系列癌癥免疫反應(yīng)，如免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)、腫瘤相關(guān)抗原釋放、DC成熟和效應(yīng)T (Teff)細(xì)胞激活；(ii)SPNpro介導(dǎo)了免疫代謝干預(yù)過(guò)程，包括CatB特異性激活I(lǐng)PP、IDO和VHL靶向、蛋白酶體募集、IDO降解、色氨酸上調(diào)和Kyn消耗以及Teff細(xì)胞激活。（來(lái)源：Nature Communications）
SPNpro發(fā)揮作用的具體機(jī)制如下：一方面，系統(tǒng)性給藥后，SPNpro可在被動(dòng)地在活鼠腫瘤中積累，在近紅外光照射下產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧，以消除腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)抗原的釋放和免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death, ICD)。這些釋放的腫瘤相關(guān)抗原進(jìn)一步誘導(dǎo)DC成熟，促進(jìn)T細(xì)胞活化，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答。在體內(nèi)，SPNpro介導(dǎo)了可激活的光免疫代謝療法（activatable photo-immunometabolic therap）（來(lái)源：Nature Communications）
同時(shí)，SPNpro的PROTAC功能可被癌癥生物標(biāo)志物CatB特異性激活。在活鼠中，腫瘤表達(dá)的CatB可原位裂解SPNpro并釋放靶向IDO的PROTAC肽（IPP）。激活的IPP與免疫抑制性IDO結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)其降解。IDO降解可緩解色氨酸過(guò)度消耗和犬尿氨酸(Kyn)積累，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的激活。最終，SPNpro介導(dǎo)的原位免疫代謝干預(yù)協(xié)同免疫原性光學(xué)療法有效增強(qiáng)了抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究為對(duì)抗癌癥提供了一種新的聯(lián)合治療模式。同時(shí)，通過(guò)SPNpro這種設(shè)計(jì)，科學(xué)家們?cè)诮鉀Q傳統(tǒng)PROTAC持續(xù)起作用（always-on bioactivity）和脫靶副作用方面取得了新的進(jìn)展。此外，這類(lèi)PROTAC設(shè)計(jì)也可以用于其它免疫代謝相關(guān)的靶蛋白，如谷氨酰胺酶、精氨酸酶、脂肪酸合成酶、乳酸脫氫酶和乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，為PROTAC在癌癥治療方面的發(fā)展提供了新的機(jī)遇。1# Chi Zhang et al. Semiconducting polymer nano-PROTACs for activatable photo-immunometabolic cancer therapy. Nature Communications(2021).
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