朱小東點(diǎn)評(píng)：雙達(dá)組合類似于羅氏公司的T+A組合（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗），都是一種免疫治療加上一種抗血管生成治療。與索拉非尼作為對(duì)照，患者從雙達(dá)組合治療中的獲益程度也與T+A組合相似（以HR為評(píng)價(jià)指標(biāo)）。雙達(dá)組合是國內(nèi)的信達(dá)公司開發(fā)的藥物，在售價(jià)上要比進(jìn)口的T+A方案便宜很多。國內(nèi)公司開發(fā)的藥物盡管在創(chuàng)新性上不算強(qiáng)，但是能給病人提供更廉價(jià)的選擇，一定程度上也牽制了進(jìn)口藥物的售價(jià)。受競(jìng)爭影響，進(jìn)口T+A方案用于肝癌的治療，剛剛獲批肝癌適應(yīng)癥時(shí)每年的治療費(fèi)用在三十多萬元，近期下降到了十來萬元。對(duì)于國內(nèi)的研究型醫(yī)生而言，有了國內(nèi)藥廠的幫助，也可以做一些臨床探索。而以往，臨床醫(yī)生請(qǐng)外資藥廠免費(fèi)提供藥物開展臨床試驗(yàn)，往往比較困難、流程長、成功率不高。
朱小東點(diǎn)評(píng)：這項(xiàng)研究的結(jié)果難以解讀。一個(gè)藥物要延長生存期，一般要通過爭取 ORR 并推遲 PFS 來實(shí)現(xiàn)。索拉非尼的神話是不提高 ORR，只推遲 PFS 就可以延長生存；而多納非尼的奇跡在于既不爭取 ORR，也不推遲 PFS，也能贏得生存的優(yōu)勢(shì)。從數(shù)據(jù)上看，多納非尼和索拉非尼的抗腫瘤活性相似（PFS 和 ORR 都沒有差別），但是 OS 卻出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然 HR 超過了 0.8 的水平（有優(yōu)勢(shì)，但優(yōu)勢(shì)有限）。基于該研究是開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)的特性，研究者多少會(huì)傾向于多納非尼這個(gè)試驗(yàn)藥物，或許多納非尼組的患者接受了更多的二線治療也未可知。另外，考慮到多納非尼組3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率稍低，客觀上也為患者的后線治療提供了更多的可能。
朱小東點(diǎn)評(píng)：整體而言，替雷利珠單抗單藥治療的表現(xiàn)算是中規(guī)中矩。這里把療效和安全性的關(guān)鍵數(shù)據(jù)拿出來跟同樣在國內(nèi)上市的卡瑞利珠單抗做一下對(duì)比。看起來，兩者的療效相似，替雷利珠單抗的安全性似乎更好。但這并不確切，因?yàn)樘胬桌閱慰沟难芯块_展得比較晚，研究者對(duì)于免疫治療的副作用管理會(huì)更有經(jīng)驗(yàn)，因此，報(bào)道的 AE 數(shù)據(jù)可能會(huì)偏少一些。目前，除非存在小分子靶向藥物或者貝伐珠單抗治療禁忌，否則不太可能在臨床實(shí)踐中給患者單獨(dú)使用 PD-1 抗體了。因此，聯(lián)合治療是未來的方向，國內(nèi)外多家公司也都在這方面做探索。百濟(jì)神州還會(huì)探索將替雷利珠單抗聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，恒瑞則在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼或化療。另外，替雷利珠單抗還有一項(xiàng)跟索拉非尼頭對(duì)頭對(duì)比用于晚期肝癌一線治療的 III 期臨床試驗(yàn)（RATIONALE 301研究）正在開展，目前在等待隨訪結(jié)果。此前，另一個(gè) PD-1 抗體（納武利尤單抗）跟索拉非尼做頭對(duì)頭對(duì)照的 III 期研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)（CheckMate 459 研究），但 RATIONALE 301 研究應(yīng)該會(huì)吸取教訓(xùn)。并且，如果入組了更多對(duì)索拉非尼獲益相對(duì)較少的乙肝相關(guān)肝癌患者，301研究預(yù)計(jì)達(dá)到主要研究終點(diǎn)的概率更高。順便提一句，個(gè)人一直認(rèn)為 CheckMate 459 研究應(yīng)該被解讀為一項(xiàng)陽性研究，盡管納武利尤單抗與索拉非尼相比，在OS上未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.84，95% CI 0.72-1.02），但接受納武利尤單抗治療患者的生活質(zhì)量卻要好很多，因此納武利尤單抗應(yīng)該是一線治療更好的選擇?？上У氖?，美國 FDA 卻收回了納武利尤單抗作為晚期肝癌二線治療的適應(yīng)癥，這個(gè)決定讓人迷惑。總而言之，盡管 PD-1 同質(zhì)性很強(qiáng)，但是晚期肝癌又多了一個(gè)獲批的藥物，對(duì)于患者和醫(yī)生也算是多一些保護(hù)。
