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Cell Metabolism：腫瘤外泌體通過代謝重編程驅動轉移前生態(tài)位中的免疫抑制巨噬細胞

2021.09.30

轉移前生態(tài)位（原發(fā)腫瘤轉移的基本要求）的特征之一是免疫抑制巨噬細胞的浸潤。這些巨噬細胞如何獲得它們的表型在很大程度上仍未得到探索。美國肯塔基州路易斯維爾大學的Jun Yan教授在CellMetabolism雜志上發(fā)表文章，報道了腫瘤來源的外泌體通過NF-kB依賴性、糖酵解占主導地位的代謝重編程，刺激轉移前生態(tài)位巨噬細胞向免疫抑制表型發(fā)展，從而促進腫瘤轉移。這些促轉移巨噬細胞的特征是PD-L1的從頭合成增加和乳酸產量增加。

肺癌，尤其是非小細胞肺癌 (NSCLC)，是世界范圍內常見的癌癥形式。20%-54%的實體癌患者發(fā)生轉移性肺癌。越來越多的證據表明，癌癥轉移是一個時間和空間過程，始于在遠處組織內形成有利的局部環(huán)境。雖然未來的轉移部位不存在癌細胞，但免疫抑制、炎癥和血管生成等癌癥相關特性準備并允許循環(huán)腫瘤細胞移植和生長。巨噬細胞是轉移前生態(tài)位中更顯著的免疫細胞群之一。乳腺癌和結腸癌模型中巨噬細胞的消耗顯著減少了轉移性結節(jié)的數(shù)量，表明巨噬細胞在促進腫瘤轉移方面發(fā)揮了重要作用。然而，關于驅動這種轉移前巨噬細胞表型的機制的許多問題仍有待闡明。例如，如果巨噬細胞是轉移前生態(tài)位形成最早階段的主要參與者，那么驅動免疫抑制表型的啟動因素和細胞過程是什么？對這些問題的回答可對降低原發(fā)性腫瘤轉移可能性的新療法的開發(fā)加深了解。

一種提議的驅動轉移前生態(tài)位形成的機制是可溶性因子從原發(fā)腫瘤分泌到體循環(huán)中。這些腫瘤分泌因子包括各種細胞因子，尤其是腫瘤來源的外泌體 (TDE)。TDE是小的細胞外囊泡，包含來自其母細胞的RNA、DNA、蛋白質、代謝物和 microRNA。根據其表面整合素譜，TDE通常歸巢到具有特定的高度血管化組織，如肺和肝臟。從頭頸部鱗狀細胞癌患者血漿中分離出的外泌體總濃度與疾病活動狀態(tài)呈正相關，表明其具有致病性。鑒于外泌體在體液中的豐度和傾向，它們在臨床上正被用作潛在的癌癥生物標志物。

人們越來越關注TDE如何促進腫瘤微環(huán)境中復雜的細胞內通訊。TDE能夠通過促炎細胞因子的分泌、血管生成的促進、TLR-3驅動的中性粒細胞浸潤和骨髓源性抑制細胞 (MDSC) 的募集來調節(jié)腫瘤進展。包括microRNA在內的外泌體因子與促進各種癌癥中的轉移前生態(tài)位形成有關。在腹腔內腫瘤轉移率最高的卵巢癌中，TDE已被證明通過IL-6和FasL介導的腫瘤細胞逃逸機制誘導轉移前生態(tài)位形成。最近在小鼠和人類中的表征表明，PD-L1在TDE上的表達有助于全身免疫抑制、更高的總體腫瘤負荷和各種癌癥類型的存活率降低。然而，TDEs如何在巨噬細胞等繼發(fā)細胞類型中驅動PD-L1表達，以及這是否有助于轉移前生態(tài)位的形成在很大程度上仍未得到探索。

該報道探究了TDE是否有助于巨噬細胞介導的轉移前生態(tài)位形成，如果是，是通過什么機制。研究發(fā)現(xiàn)外源性TDE給藥增加了皮下荷瘤小鼠肺部的轉移負擔。用TDEs治療的小鼠在組織駐留間質巨噬細胞 (IMs) 上增加了PD-L1的表達。TDE通過依賴于損傷相關分子模式 (DAMP)、高遷移率族框1 (HMGB-1) 和 Toll樣受體 2 (TLR2) 的機制增加巨噬細胞上PD-L1的表達。巨噬細胞中PD-L1的增加源于增強的從頭合成，隨后通過抑制效應T細胞功能來減少免疫反應。此外，研究闡明了PD-L1表達與NF-kB依賴性糖酵解代謝之間的新機制聯(lián)系。研究結果支持TDE通過NF-kB介導的巨噬細胞糖酵解代謝重塑驅動轉移前生態(tài)位形成的觀點，從而導致免疫抑制表型。

腫瘤外泌體（TDE）對轉移前生態(tài)位巨噬細胞的影響

該研究證明了腫瘤衍生的外泌體（TDE）將巨噬細胞極化為免疫抑制表型，其特征是通過NF-kB依賴性、糖酵解占主導的代謝重編程增加PD-L1表達。通過TLR2和NF-κB的TDE信號傳導導致葡萄糖攝取增加。TDE還刺激NOS2升高，從而抑制線粒體氧化磷酸化，導致丙酮酸向乳酸的轉化增加。乳酸反饋NF-κB，進一步增加PD-L1。對非小細胞肺癌患者的轉移陰性淋巴結的分析顯示，巨噬細胞PD-L1與原發(fā)腫瘤的GLUT-1和囊泡釋放基因YKT6的水平呈正相關?？偟膩碚f，該研究提供了一種新的機制，通過該機制，轉移前生態(tài)位內的巨噬細胞獲得其免疫抑制表型，并確定了外泌體、代謝和轉移之間的重要聯(lián)系。

模式圖

TDE通過直接NF-kB轉錄和NF-kB介導的糖酵解代謝誘導的PD-L1表達的示意圖

參考文獻：

MorrisseySM, Zhang F, Ding C, Montoya-Durango DE, Hu X, Yang C, Wang Z, Yuan F, Fox M,Zhang HG, Guo H, Tieri D, Kong M, Watson CT, Mitchell RA, Zhang X, McMastersKM, Huang J, Yan J. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressivemacrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolicreprogramming. Cell Metab. 2021 Sep17:S1550-4131(21)00421-6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.002. PMID: 34559989.

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