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摘要：綜合闡述了原料藥車間CIP系統(tǒng)的設計原則、影響清洗效果的主要因素，對于防爆、控制系統(tǒng)和設備驗證等的相關介紹

關鍵詞：在線清洗、設計原則、防爆、控制系統(tǒng)、設備驗證

Abstract: the design principle of CIP system in API workshop, the main factors affecting the cleaning effect, and the related introduction of explosion-proof, control system and equipment verification are described

Key words: cleaning in place, design, explosion-proof, control system, equipment verification

1、引言

中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版的實施使控制藥品質(zhì)量的風險更為重要。藥品生產(chǎn)中采用在線清洗的范式替代以往的人工清洗方式，可大幅度減少生產(chǎn)過程中人為差錯，大面積降低過程設備引發(fā)的潛在質(zhì)量風險。采用可靠的在線清洗系統(tǒng)（CIP）對減少或消除原料藥生產(chǎn)中的殘留物質(zhì)，去除微生物繁殖需要的有機物，控制設備中微生物的污染程度，并能達到GMP認證時所需要的重現(xiàn)性和有效性均尤為重要。

2、CIP概述

CIP是 Clean In Place的縮寫，意即在線清洗，是制藥行業(yè)的一個專業(yè)術語，是指設備及整條生產(chǎn)線無需人工拆卸或打開，在一個預定時間周期內(nèi)，一定溫度的清洗液通過密閉管道對設備內(nèi)表面進行循環(huán)噴淋而達到清洗目的。CIP利用自動化人機界面控制系統(tǒng)，把完善的手動清洗工藝轉(zhuǎn)化為自動程序，完成過程設備和管線的清洗過程，具有穩(wěn)定性、有效性和重現(xiàn)性之特點。

在線清洗過程通過一套預先設定的完整程序來實現(xiàn)清洗過程的控制和監(jiān)測，同時記錄清洗系統(tǒng)運行狀態(tài)及參數(shù)，而且實現(xiàn)手動方式和自動方式的靈活轉(zhuǎn)換。下圖是一個簡化的、配有適當儀表和閥門的典型CIP系統(tǒng)。

1-水儲罐 2-清洗劑儲罐 3-清洗劑桶 4-輸送泵 5-換熱器

典型CIP系統(tǒng)圖

一個理想的CIP系統(tǒng)應具有如下特性：清洗效果良好、便于清潔驗證，消耗最少的水和有機溶劑，消耗最少的電和蒸汽，產(chǎn)生最少量的污水和非預期雜質(zhì)，提供驗證所需的各種支持性文件，最大限度的避免CIP系統(tǒng)人為操作影響，最大程度地抑制清洗偏差對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的負作用，使產(chǎn)品質(zhì)量得到充分保證，同時縮短不同批次間的清洗（清場）周期，從而延長有效生產(chǎn)時間。

3、CIP系統(tǒng)設計主要關注要素

根據(jù)質(zhì)量源于設計的原則，原料藥生產(chǎn)線中CIP系統(tǒng)的設計質(zhì)量對清洗效果起著決定性作用，對如下主要要素的關注度又影響了CIP系統(tǒng)的設計質(zhì)量：

3.1、被清洗設備的可清潔性是前期設計和施工過程中的前置條件。如：各種反應釜、結晶釜、過濾設備、干燥設備大多是壓力容器，在前期設計過程中設計配置適合的噴淋裝置，并實施核黃素覆蓋性試驗是非常重要的設計關注點。

3.2、管線設計宜采用可自動焊接的管件（彎頭、三通等）施工范式替代直接在主管道開孔的簡單粗暴方式，同時要求自動焊接過程中采用高純氬氣保護方式，確保管路系統(tǒng)通過拋光、酸洗鈍化后形成光滑的內(nèi)表面，避免微生物的富集滋生現(xiàn)象。三通安裝過程中盡量滿足3d原則，也是設計中十分重要的又一關注點。

3.3、CIP系統(tǒng)的設計應不低于主生產(chǎn)線的設計等級，以防由于CIP系統(tǒng)的引入造成主生產(chǎn)線的污染。

3.4、控制系統(tǒng)的登錄、操作、軟硬件數(shù)據(jù)更新均應在后臺可靠記錄，并通過驗證，保證生產(chǎn)的可追溯性。

4、清洗噴頭

清洗噴頭安裝于被清洗容器內(nèi)，清洗階段，按工藝要求清洗液自噴頭的噴孔噴出，對容器進行沖洗。清洗噴頭分為清洗球和清洗器兩種，清洗球有：厚壁標準清洗球、旋轉(zhuǎn)清洗球、渦旋式清洗球和激烈噴射式清洗球四種。清洗器分為：激烈噴射清洗器、籠式激烈噴射清洗器和可伸縮式噴嘴三種。其各自特點簡介如下：

4.1、厚壁標準清洗球（圖a）

簡單、成本低，具有一定的清洗效果，目前大多數(shù)制藥設備均采用該形式的清洗球。其優(yōu)點：能耗較低、維護簡單、流速不高。缺點：各噴孔間的空隙導致噴射到罐壁上的流體無法全面覆蓋，清洗的連續(xù)性得不到保障，清洗時間過長，效率較低。

4.2、旋轉(zhuǎn)清洗球（圖b）

是傳統(tǒng)固定式噴淋球的替代產(chǎn)品。與固定式噴淋球相比，水和清洗劑耗量減少50%，能形成較大的液滴和均勻的噴射，清洗效果最佳。清洗過程中控制流體的壓力不宜過高，避免噴淋球轉(zhuǎn)速過高導致清洗液霧化進而影響效果。流體的壓力嚴格執(zhí)行廠家提供的參考數(shù)據(jù)，一般介于0.15-0.3MPa。

4.3、渦旋式清洗球（圖c）

代表了目前清洗技術最高水平，無需噴射器可以直接進行噴射清洗。是取代老產(chǎn)品的最佳選擇，可以完成180°到360°的低壓全罐噴射清洗。廣泛應用于食品、飲料、生物制品及藥品生產(chǎn)的CIP系統(tǒng)中。

4.4、激烈噴射清洗球（圖d）

通過旋轉(zhuǎn)的噴嘴將清洗液體噴射在儲罐整個內(nèi)表面上并形成逐步密集的網(wǎng)狀覆蓋。其通過齒輪傳動使噴嘴同時在垂直和水平方向旋轉(zhuǎn)。在第一個循環(huán)周期，噴射出的水流在儲罐表面形成交錯的網(wǎng)狀分布，隨后的循環(huán)周期確保網(wǎng)狀的分布逐漸密集，直至8個循環(huán)后達到直接水射流的全覆蓋。該清洗球宜應用于罐壁附著有較難清洗的污垢且直徑大于4.5米的罐體。

4.5、激烈噴射清洗器（圖11）

該清洗器設置有渦輪驅(qū)動系統(tǒng)，可以提供更高的流速和壓力，達到強力清洗目的，有效杜絕清洗過程中的混藥現(xiàn)象，適用于清洗頑固污漬。

4.6、籠式激烈噴射清洗器（圖12）

是為保護噴射器不受損傷而設計的。

4.7、可伸縮式噴嘴（圖13）

當噴嘴不用時，噴嘴回縮到容器壁內(nèi)，使噴嘴與器壁平齊，減少對操作過程的干擾。自動清洗時，清洗液被泵入噴嘴，氣開遠程位置控節(jié)器將噴嘴由回縮狀態(tài)準確推至自動清洗位置后，液壓驅(qū)動噴嘴旋轉(zhuǎn)并對整個設備表面進行噴淋。操作液壓范圍介于0.14-0.55 MPa。當自動清洗操作結束后，氣關遠程位置調(diào)節(jié)器使噴嘴回縮到初始位置。噴嘴分適用于薄壁及厚壁容器的長型及一般型兩種結構形式，并具有氣開和氣關兩種控制方式。該伸縮式噴嘴具有清洗前后無需安裝和移動，不影響過程操作，確保噴嘴始終處于適當位置，便于PLC控制，適用于絕緣和隔熱管道，耐清洗液腐蝕，噴嘴位置顯示器為系統(tǒng)安裝可視化創(chuàng)造了硬件條件，確保了清洗過程的完全性和充分性。

清洗球的不合理設置將會導致問題頻出：一是覆蓋率低，底部和頂部容易形成噴射盲區(qū)。二是清洗劑噴射到部分清洗部位的打擊力偏低，裝有攪拌及密封的罐體，攪拌槳葉底部與頂部密封是噴射打擊的盲點，進料口表面以及進、出物料管道內(nèi)表面清洗效果欠佳。