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夏日炎炎，又到了皮膚癌的高發(fā)季節(jié)。皮膚癌最常見的類型是黑色素瘤，皮膚黑色素瘤通常由暴露于自然光的紫外線輻射和室內(nèi)曬黑引起。原發(fā)性黑色素瘤采用廣泛切除治療，切緣由腫瘤厚度決定。對(duì)于局部區(qū)域轉(zhuǎn)移灶可切除的患者，推薦全身藥物治療作為手術(shù)的輔助治療，并且是晚期黑色素瘤的主要治療方法。晚期黑色素瘤的治療復(fù)雜，尤其是有腦轉(zhuǎn)移的患者。多學(xué)科治療至關(guān)重要。自2011年以來，系統(tǒng)性藥物療法(尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑)獲得了一系列具有里程碑意義的批準(zhǔn)，從而顯著提高了黑色素瘤的生存率。今日，讓我們來重新認(rèn)識(shí)一下常見的皮膚癌類型—黑色素瘤以及它目前的主流治療方案。

黑色素瘤形成的兩種主要途徑包括淺表擴(kuò)散型黑色素瘤(低累積日曬損傷型黑色素瘤)和惡性雀斑型黑色素瘤(高累積日曬損傷型黑色素瘤)。淺表擴(kuò)張型黑色素瘤通常發(fā)生于年輕成人患者的軀干或背部暴露于陽光下的皮膚，很少有日光彈性組織變性，常伴有前體痣，而惡性雀斑樣痣往往發(fā)生于老年患者的頭頸部，并伴有嚴(yán)重的日光彈性組織變性。淺表擴(kuò)散性黑色素瘤常攜帶BRAFV600E(即Val600Glu)突變，而惡性雀斑樣痣通常不攜帶BRAFV600E突變，而是攜帶NF1(功能喪失)或nras突變。促結(jié)締組織增生性黑色素瘤是一種罕見的亞型，通常發(fā)生在嚴(yán)重陽光損傷的頭頸部皮膚，在臨床和病理上都很難診斷。與其他亞型相比，純結(jié)締組織增生性黑色素瘤(≥90%)前哨淋巴結(jié)(SLN)受累的頻率較低，對(duì)免疫治療的應(yīng)答較好，部分原因可能是其腫瘤突變負(fù)荷較高。

黑色素瘤是起源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。黑素細(xì)胞是產(chǎn)生黑色素的細(xì)胞，主要存在于皮膚中，但也存在于眼、耳、軟腦膜、胃腸道以及口腔、生殖器和鼻腔黏膜中。雖然大多數(shù)皮膚黑色素瘤是由紫外線照射(UVR)引起，但有幾種罕見的亞型與紫外線照射無關(guān)。在過去的十年中，皮膚黑色素瘤的治療經(jīng)歷了數(shù)次轉(zhuǎn)變。在引入有效的全身性療法(包括對(duì)無癥狀腦轉(zhuǎn)移的有效治療)后3年內(nèi)，白種人人群的死亡率下降了18% 3。這些療法，尤其是檢查點(diǎn)免疫療法，已成功用于輔助治療，現(xiàn)在也為新輔助治療設(shè)定了新的標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，重要的外科試驗(yàn)也極大地改變了可切除黑色素瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床實(shí)踐。隨著個(gè)性化治療能力的提高，當(dāng)代黑色素瘤治療不斷發(fā)展。

原發(fā)性皮膚黑色素瘤的治療

手術(shù)

原發(fā)性皮膚黑色素瘤的治療通常采用廣泛切除(有時(shí)稱為安全切緣切除)。手術(shù)切緣是放射狀的，應(yīng)從活檢部位或殘留完整組織的邊緣測(cè)量。邊緣的寬度由組織學(xué)評(píng)估的腫瘤厚度決定。廣泛切除至(但不包括)下方的肌筋膜，其范圍可根據(jù)解剖或功能考慮進(jìn)行調(diào)整。

非手術(shù)方法

有人建議采用非手術(shù)方法治療惡性雀斑樣痣，包括局部使用5%咪喹莫特乳膏和放療，但似乎不如手術(shù)切除。

可切除局部區(qū)域轉(zhuǎn)移瘤的管理

局部區(qū)域轉(zhuǎn)移患者的外科治療正在不斷發(fā)展。雖然完成性淋巴結(jié)清掃歷來是臨床淋巴結(jié)陰性但SLN陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但該方法已不再被常規(guī)推薦。隨機(jī)MSLT-II5和DeCOG-SLT6試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SLN陽性患者，與淋巴結(jié)觀察(通過淋巴結(jié)盆超聲，稱為主動(dòng)監(jiān)測(cè))相比，完成淋巴結(jié)清掃術(shù)并無黑色素瘤特異性生存獲益(這些試驗(yàn)是在有效的全系統(tǒng)療法出現(xiàn)之前進(jìn)行)。對(duì)于活檢證實(shí)有區(qū)域淋巴結(jié)病變且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，通常在原發(fā)腫瘤廣泛切除術(shù)的同時(shí)進(jìn)行治療性淋巴結(jié)清掃。

圍手術(shù)期輔助治療

術(shù)后復(fù)發(fā)常見，尤其是在高危可切除黑色素瘤(ⅱb或ⅱc期、ⅲb ~ⅲid期和ⅳ期)患者中，并且可通過圍手術(shù)期藥物治療進(jìn)行靶向治療。圍手術(shù)期藥物治療有兩種方法:術(shù)后給予的輔助治療和術(shù)前給予的新輔助治療。抗pd -1檢查點(diǎn)免疫輔助治療或braf靶向治療是目前高?？汕谐谏亓龌颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療，并且已被證明可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并改善無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期。大多數(shù)藥物的總生存獲益尚未確定。新輔助檢查點(diǎn)免疫療法正在成為臨床上可檢測(cè)和可切除的ⅲ期黑色素瘤的新標(biāo)準(zhǔn)，但尚未進(jìn)入常規(guī)治療。

在切除的ⅲ期黑色素瘤中，與安慰劑相比，伊匹單抗輔助治療(抗ctla -4抗體)是第一種在無復(fù)發(fā)生存期和總生存期方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和有臨床意義獲益的檢查點(diǎn)免疫療法。然而，其安全性較差，未被作為標(biāo)準(zhǔn)治療。與伊匹單抗相比，輔助抗pd -1治療(納武利尤單抗或帕博利珠單抗)顯示出顯著且持久的無復(fù)發(fā)生存獲益。研究者分別在Checkmate-238131和EORTC 1325/KEYNOTE-054134 3期試驗(yàn)中對(duì)切除的III期(以及對(duì)于Checkmate-238的IV期)黑色素瘤進(jìn)行了研究。在兩項(xiàng)研究中，納武利尤單抗與伊匹單抗相比在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期方面有相似的顯著改善，但在總生存期方面沒有改善。納武利尤單抗和帕博利珠單抗的耐受性顯著優(yōu)于伊匹木單抗。

braf靶向和mek靶向療法也可用于40%的brafv600突變型黑色素瘤患者的輔助治療。在COMBI-AD試驗(yàn)中，與安慰劑相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼顯著延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存期(HR 0.47, 95% CI 0.39 ~ 0.58;0.001)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(HR 0.51, 95% CI 0.40 ~ 0.65;0.001)。然而，與檢查點(diǎn)免疫治療相關(guān)的一些毒性不同，braf靶向治療的毒性可逆性可能為低危ⅲ期BRAFV600突變陽性黑色素瘤患者提供了更有利的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征。

在2010年之前，與不可切除的局部區(qū)域(即區(qū)域淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)中的轉(zhuǎn)移，ⅲ期)或遠(yuǎn)處部位(即ⅳ期)相關(guān)的黑色素瘤預(yù)后較差。由于化療無效，而傳統(tǒng)的過繼細(xì)胞(即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞)療法僅適用于少數(shù)患者，只有不到10%的晚期黑色素瘤患者能存活數(shù)年以上。靶向治療和更令人印象深刻的檢查點(diǎn)免疫療法的出現(xiàn)顯著改善了結(jié)局。目前，約50%的患者可獲得持久的疾病控制和可能的治愈。因此，一旦診斷為致死性疾病，晚期黑色素瘤的預(yù)后已發(fā)生轉(zhuǎn)變。

藥物治療

與輔助治療一樣，晚期BRAF突變型黑色素瘤患者可接受BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合靶向治療。三種聯(lián)合治療方案(即達(dá)拉非尼+曲美替尼、維莫非尼+科比替尼和恩可非尼+比美替尼)的初始緩解率高，幾乎所有患者的腫瘤均有一定程度的消退，伴有癥狀迅速改善。毒性輕微且可逆，雖然尚未開展直接比較試驗(yàn)，但各試驗(yàn)之間的比較提示，恩可非尼+比美替尼是三種治療方案中活性最強(qiáng)、毒性最小的治療方案。

檢查點(diǎn)免疫療法(即靶向PD-1、CTLA-4和LAG-3)適用于braf突變型和野生型黑色素瘤患者。雖然檢查點(diǎn)抑制劑的初始活性低于靶向治療，但在許多患者中，它們有可能持久控制疾病，并可能治愈疾病(盡管代價(jià)是發(fā)生免疫相關(guān)不良事件)。伊匹木單抗是第一種在晚期黑色素瘤中顯示出總生存期改善的藥物。雖然緩解率低(10 ~ 15%)，但約有20%的患者生存超過10年。抗pd -1抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)的療效優(yōu)于伊匹木單抗，緩解率(33% ~ 44%)和生存率(5年無進(jìn)展生存率38 ~ 44%)較高，毒性較低。伊匹木單抗(3 mg/kg)聯(lián)合納武利尤單抗(1 mg/kg)的緩解率(58%)和5年無進(jìn)展生存率(52%)是迄今所有免疫療法中最高的，但代價(jià)是毒性更頻繁和嚴(yán)重。目前尚無比較納武利尤單抗+瑞特利單抗與伊匹木單抗+納武利尤單抗的數(shù)據(jù)。

晚期黑色素瘤有多種全身性治療方案，治療方案的選擇具有挑戰(zhàn)性。在BRAF突變患者中，與靶向治療相比，伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗一線治療的療效似乎優(yōu)于二線治療。PD-L1狀態(tài)并不是排除基于pd -1的免疫治療的有用生物標(biāo)志物，也不能確定單藥還是聯(lián)合免疫治療更合適。似乎從伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療中獲益最大的患者包括有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者。在常規(guī)臨床實(shí)踐中，除了BRAF突變狀態(tài)外，沒有足夠穩(wěn)健的標(biāo)志物可指導(dǎo)治療決策。

盡管在過去10年中取得了一些進(jìn)展，但仍有約一半的晚期黑色素瘤患者死于黑色素瘤，我們需要新的治療方法。過繼細(xì)胞(即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞)療法已經(jīng)復(fù)蘇，數(shù)據(jù)顯示其在抗pd -1難治性情況下具有活性。然而，治療費(fèi)用昂貴、費(fèi)力且有毒性，限制了其在許多患者中的應(yīng)用潛力。一些新藥，包括個(gè)體化黑色素瘤疫苗(基于mrna或使用其他新興技術(shù))或靶向免疫檢查點(diǎn)(如TIGIT、LAG-3)、免疫細(xì)胞(如雙特異性T細(xì)胞銜接器、嵌合抗原受體T細(xì)胞)、腫瘤微環(huán)境或脈管系統(tǒng)等藥物，在早期試驗(yàn)中已顯示出前景，但還需要一線、二線或三線的隨機(jī)數(shù)據(jù)。

由于診斷準(zhǔn)確性(即將真正的惡性腫瘤與良性腫瘤區(qū)分開來)、預(yù)后準(zhǔn)確性(即確定哪些患者在手術(shù)切除后會(huì)復(fù)發(fā)，哪些患者不會(huì)復(fù)發(fā))以及在預(yù)測(cè)有疾病復(fù)發(fā)的患者中對(duì)藥物治療的精準(zhǔn)選擇等方面的提高，預(yù)計(jì)黑色素瘤死亡人數(shù)將在未來10年內(nèi)繼續(xù)減少。這些改進(jìn)將得到診斷和預(yù)測(cè)工具的支持，這些工具將黑色素瘤的經(jīng)典臨床病理特征與腫瘤、腫瘤微環(huán)境和宿主因素的多組學(xué)分析相結(jié)合，并將依賴于借助大型數(shù)據(jù)庫的AI程序改進(jìn)的臨床和組織病理學(xué)成像的進(jìn)展。然而，通過減少紫外線過度暴露來預(yù)防新發(fā)黑色素瘤和更早發(fā)現(xiàn)具有致死或轉(zhuǎn)移潛能的較薄腫瘤仍然是兩項(xiàng)最值得關(guān)注的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，它們將降低皮膚黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率。