近年來，針對腫瘤患者的治療突飛猛進。隨著醫(yī)療技術的不斷進步，科學家們也在努力探尋更有效的治療方式。除了各種細胞療法外，腫瘤疫苗也是近年研究的熱點之一，其原理將腫瘤抗原以多種形式如：腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等，導入患者體內(nèi)，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，從而達到控制或清除腫瘤的目的。除此之外，“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了專家的關注。今天我們就來看看這兩款抗癌黑科技在肝癌領域的應用！
常見癌癥抗原(CCAs)通常可分為三類:腫瘤相關抗原(TAAs)、腫瘤基因突變產(chǎn)生的抗原和病毒來源的抗原。在生理條件下，GPC3通過硫酸肝素鏈與生長因子結合，調(diào)節(jié)細胞分裂和生長調(diào)節(jié)。此外，GPC3在黑色素瘤、卵巢透明細胞癌、肺鱗癌、肝母細胞瘤、腎母細胞瘤、卵黃囊瘤、肝細胞癌中均有高表達。重要的是，高水平的GPC3表達與HCC的不良預后相關。
此前，研究人員報道了GPC3多肽疫苗對晚期兒童實體瘤(包括惡性肝母細胞瘤)的I期臨床試驗的重要觀察結果。在該臨床試驗中，18例患者中有7例表現(xiàn)為GPC3一致表達的肝母細胞瘤。在該隊列中，2例患者未進行評估，其余5例患者表現(xiàn)完全緩解(CR)，且6年以上未復發(fā)。肝母細胞瘤患者的PFS和OS較其他兒童實體瘤患者更長。這些臨床試驗證明，以GPC3為靶點的肽疫苗是預防復發(fā)的適當療法，并有助于進一步了解疫苗的作用機制。
目前，針對肝癌疫苗已經(jīng)進行了幾項臨床試驗。33名晚期HCC患者被納入一項I期試驗，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反應。應用多肽疫苗治療33例晚期肝癌患者，第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗遞增劑量依次為0.3、1.0、3.0 mg，結果證實GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。
接受GPC3多肽疫苗治療的肝癌患者中位生存期為9.0個月。根據(jù)實體瘤的療效評價標準，4例患者獲得完全緩解、1例部分緩解、19例病情穩(wěn)定在2個月內(nèi)。獲得部分緩解患者鎖骨上淋巴結轉移病灶和肝內(nèi)2個病灶明顯縮小，并且胸骨轉移病灶在第3次疫苗注射后1個月出現(xiàn)液化壞死。這些患者均誘導GPC3特異性CTL反應，應用酶聯(lián)免疫斑點技術法觀察疫苗注射后CTL頻數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)CTL頻數(shù)≥50(n=15)，中位生存時間12.2個月，CTL頻數(shù)＜50(n=18)，中位生存時間8.5個月(P = 0.033)。可見GPC3特異性CTL頻數(shù)越多，中位生存時間越長并且總生存期也越長，特異性CTL頻數(shù)可以作為GPC3多肽疫苗治療后肝癌患者總生存期的預測指標。
射頻消融術可增強針對HCC相關抗原或GPC3的特異性T細胞，基于此進行了單臂II期研究，41例患者在射頻消融術后接受GPC3肽疫苗作為輔助治療。研究結果顯示，在GPC3陽性HCC患者中，接受手術并接種疫苗的患者比僅接受手術的患者有更長的無復發(fā)生存率。
可以看出，腫瘤疫苗在肝癌領域的應用已經(jīng)取得一定療效，未來期待其能夠在除GPC3以外的抗原中也有突破。
早在20世紀早期，研究人員就發(fā)現(xiàn)，感染病毒的腫瘤患者病情居然得到緩解甚至痊愈，這引起了他們的好奇，隨后經(jīng)過了相關研究和探索，便誕生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)過基因工程改造的能針對性地殺傷腫瘤細胞的病毒。在今年的ESMO會議上，就公布了溶瘤病毒治療晚期肝癌的療效。
OBP-301是一種新的、人類端粒酶逆轉錄酶基因(hTERT)啟動子調(diào)控的復制能力腺病毒。它的復制、溶瘤和傳播僅限于表達hTERT啟動子的細胞，而hTERT啟動子在包括肝癌在內(nèi)的各種人類癌癥中都有高表達。研究人員評估了腫瘤內(nèi)注射OBP-301治療晚期肝細胞癌(HCC)的安全性和有效性。
對20例標準治療后進展的晚期HCC患者進行了開放標簽、I期劑量遞增試驗(3+3設計)。在超聲引導下，在原發(fā)腫瘤處注射OBP-301。1×10^10病毒顆粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分別為單劑量隊列(隊列1-4)。2×10^12 VP ×3次，每2周多次給藥(隊列5)。隊列1-4中各有3名受試者接受單次遞增劑量的OBP-301，隊列5中有8名受試者，其中6名受試者按計劃接受所有劑量。
研究結果顯示，OBP-301單劑量和多劑量耐受性良好，最大耐受劑量(MTD)為> 6×10^12 VP/受試者。隊列4-5患者與OBP-301相關的緊急治療不良事件(TEAEs)發(fā)生率高于隊列1-3。與OBP-301相關的TEAE報道最多的是流感樣疾病(30.0%)，其次是發(fā)熱(15.0%)、疲勞、血小板計數(shù)下降、腹脹和貧血(各10.0%)。在7名(39%)病情穩(wěn)定(SD)和11名(61%)病情進展(PD)的受試者中觀察到總體肝內(nèi)mRECIST反應。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反應最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。
上述兩款治療手段在肝癌中的研究目前都處于初期階段，確切的療效數(shù)據(jù)還需要更進一步的研究來證實。隨著科學技術的不斷發(fā)展，以及對腫瘤領域更深入的研究，相信未來對于腫瘤治療會涌現(xiàn)出越來越多的黑科技，造福更多患者!
參考文獻：
Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances
Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma
