很高興與大家一同探討《基于現(xiàn)代科技的肺癌早期診斷新進(jìn)展》。近年，肺癌在免疫治療、靶向治療方面已取得諸多進(jìn)展，而肺癌的早期診斷、早期治療仍是改善肺癌整體預(yù)后最關(guān)鍵、最主要的手段之一。目前，新型技術(shù)的進(jìn)步對我國肺癌早期診斷產(chǎn)生了深刻影響，如：Omics、AI、機(jī)器人、大數(shù)據(jù)分別對Bio-markers、影像、內(nèi)鏡以及臨床決策等各方面大大推進(jìn)了研究的進(jìn)展。
定量CT的影像特征參數(shù)分析使對病灶的評價更客觀，更有標(biāo)準(zhǔn)……從影像及影像組學(xué)的發(fā)展回顧談影像新技術(shù)
回顧影像學(xué)及影像組學(xué)的發(fā)展歷程：在上世紀(jì)90年代前，肺癌的診斷主要依靠胸片、痰病理、氣管鏡、針吸活檢，肺癌早期診斷相對滯后；自上世紀(jì)80年代中后期到90年代，胸部CT的出現(xiàn)顯著提高了早期肺癌診斷水平，胸部CT對早期肺癌的敏感性顯著優(yōu)于胸片，因此胸部CT特征的價值在肺癌早診中逐漸得到公認(rèn)和共識；2000-2005年期間，隨著技術(shù)的進(jìn)步，逐漸出現(xiàn)了量化的影像學(xué)技術(shù)，如：CT定量、DCE-MRI、PET/CT，圖像成為可量化的數(shù)據(jù)信息，進(jìn)一步提高了肺癌早診的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；2000年后出現(xiàn)了影像組學(xué)、影像基因組學(xué)，這時影像資料已不再是單純圖像，而是信息、數(shù)據(jù)，通過高通量數(shù)據(jù)分析，影像提供的信息可分析到早期肺癌的病理層面、分子水平、浸潤等級等，這使影像技術(shù)得到了質(zhì)的提升；到現(xiàn)在，我們已進(jìn)入了以影像組學(xué)為核心的多組學(xué)早期診斷技術(shù)階段，深度學(xué)習(xí)、人工智能等專業(yè)的參與，進(jìn)一步提升了影像組學(xué)的診斷能力，同時整合多組學(xué)的綜合診斷策略愈發(fā)成熟，以影像組學(xué)為核心的多組學(xué)的分析，揭示了微觀世界，也使肺癌早診變得更加準(zhǔn)確、快捷。
這張「梯形圖」可以為我們展現(xiàn)出以CT為主的影像診斷整個發(fā)展歷程以及未來的發(fā)展趨勢。關(guān)于影像學(xué)新技術(shù)現(xiàn)在到底有哪些發(fā)展呢？從以下內(nèi)容做個簡單陳述：
這是定量CT的影像特征參數(shù)分析與臨床應(yīng)用。平時我們在臨床上看到患者病灶的大小、位置、形態(tài)等等大多是屬于經(jīng)驗性的判斷，更多的為是與否的二分類分析，不同的醫(yī)生有不同的認(rèn)識。如果我們進(jìn)行定量的分析，就可使得病灶的評價更為客觀，更有標(biāo)準(zhǔn)，這樣對我們臨床實際意義很大。
以此肺結(jié)節(jié)為例，通過隨訪復(fù)查，它的最大直徑在2年時間里變化并不大，但如果測量容積變化，就可以發(fā)現(xiàn)體積在緩慢增長，如果把體積和CT值聯(lián)合起考量，它的質(zhì)量也在增長。除此之外還有一系列量化指標(biāo)，比如Tumor Shadow Disappearance Rate，以及病灶相關(guān)微血管的一些量化指標(biāo)，如實性成分和磨玻璃影成分的比值，都有助于對結(jié)節(jié)的性質(zhì)分析或肺癌早期診斷做出有利、客觀的判斷。
對解剖信息進(jìn)行可視化和分析技術(shù)，研究腫瘤生理和分子過程技術(shù)……影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展提升了肺癌的早期診斷水平
影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展提升了早期肺癌的診斷水平，自2000年起更加日趨成熟。從簡單的語義特征到影像組學(xué)特征進(jìn)行分析：
語義特征，即臨床曾普遍認(rèn)可的惡性風(fēng)險模型包括臨床信息和語義特征，就是CT影像學(xué)可直觀判斷的的密度、形態(tài)、大小、類型、位置等。對一個病灶進(jìn)行分割和上述語義特征的提取，應(yīng)用模型進(jìn)行惡性風(fēng)險預(yù)測。然而，指標(biāo)的主觀性嚴(yán)重限制了模型的一致性。雖然敏感性可達(dá)91.4%-96.1%，但假陽性率高達(dá)26.1%-27.1%。
人工影像組學(xué)特征，人工影像組學(xué)是對醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行感興趣區(qū)域的勾畫和分割，對圖像信息進(jìn)行賦值并分析，并建立與臨床和生物學(xué)相關(guān)的模型。然而，人工勾畫耗時，且仍存在一定主觀性。它的優(yōu)點是能較為準(zhǔn)確地實現(xiàn)良惡性的鑒別、分子亞型、細(xì)胞亞型以及療效和生存的預(yù)測等；深度影像組學(xué)，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析圖像信息，通過深層的全自動識別、提取、分析、驗證獲得的深度影像組學(xué)特征難以語義解釋。深度影像組學(xué)不僅解決是與否的問題，還可以模擬大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，輔助指導(dǎo)醫(yī)療決策。
現(xiàn)在我們所應(yīng)用的影像組學(xué)基本上都是結(jié)構(gòu)影像組學(xué)。結(jié)構(gòu)影像組學(xué)是通過對解剖信息進(jìn)行可視化和分析的技術(shù)，比如：結(jié)節(jié)的良惡性判斷、組織學(xué)亞型的分類、Ki-67表達(dá)水平、浸潤等級、細(xì)胞亞型、侵犯范圍、驅(qū)動基因（影像基因組學(xué)）、預(yù)測藥物療效、預(yù)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等預(yù)后。影像組學(xué)還有功能影像組學(xué)部分，功能影像組學(xué)是研究腫瘤生理和分子過程的技術(shù)，比如最常見的功能影像組學(xué)是基于18 FDG PET的分析技術(shù)、雙能CT（DECT）通過不同階段碘增強(qiáng)的定量提供腫瘤的灌注信息，用于診斷、分期、驅(qū)動基因突變，評估、治療反應(yīng)評估和預(yù)后評估。這些都是未來的發(fā)展趨勢。
3000多例患者基于CT影像組學(xué)的肺結(jié)節(jié)診斷構(gòu)建模型，肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別敏感性和特異性分別達(dá)81.25%和82.56%，優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)
影像組學(xué)工作流程包括圖像采集、病變分割、預(yù)處理、特征提取、特征選擇、建模、模型驗證/評估，如果驗證成功，則進(jìn)行臨床實施。每一步驟都應(yīng)有嚴(yán)格的質(zhì)量管理，以確保所開發(fā)模型的適用性和通用化。其功能是在診斷（良惡性、分期、亞型）、療效預(yù)測（靶向、化療、放療）和預(yù)后（DFS、OS、PFS）方面為臨床提供重要參考，參與臨床決策。
對于肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險評估，影像組學(xué)診斷模型在良惡性鑒別方面優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)，通過外部驗證證實，放射組學(xué)特征模型的AUC高于LungRADS臨床模型（0.86 vs.0.76）；結(jié)合肺結(jié)節(jié)周圍和肺結(jié)節(jié)內(nèi)特征的CT放射學(xué)模型在孤立且非鈣化結(jié)節(jié)中鑒別腺癌和肉芽腫方面表的現(xiàn)AUC為0.80；與常規(guī)CT比較，放射組學(xué)模型的準(zhǔn)確率接近于放射科專家；MRI放射組學(xué)在鑒別肺實性結(jié)節(jié)是否為惡性腫瘤或良性病變方面也有很好的診斷價值（AUC=0.88）……
這是影像組學(xué)的「虛擬活檢」。我們團(tuán)隊的成員對3000多例患者基于CT影像組學(xué)的肺結(jié)節(jié)診斷構(gòu)建了模型，對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的敏感性和特異性能夠分別達(dá)到81.25%和82.56%，這篇文章發(fā)表在了今年的《Ann Transl Med》上。
磨玻璃結(jié)節(jié)的腺體前驅(qū)病變和肺腺癌侵潤進(jìn)行預(yù)測性研究取得一定成果……驅(qū)動基因預(yù)測與傳統(tǒng)圖像衍生指標(biāo)相比顯示更高預(yù)測能力
影像組學(xué)技術(shù)在肺癌浸潤程度鑒別中的應(yīng)用如何呢？我們團(tuán)隊對影像組學(xué)鑒別表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)的腺體前驅(qū)病變和肺腺癌侵潤進(jìn)行了預(yù)測性的研究，比如這位患者，胸部CT影像學(xué)可見左肺上葉GGN，最大徑約11mm，這個結(jié)節(jié)要不要手術(shù)取決于有沒有浸潤，我們經(jīng)聯(lián)合模型判斷為腺體前驅(qū)病變可能性大，最終病理證實為AIS。這篇文章也發(fā)表在了今年的《影響因子》期刊雜志上。實際上，影像組學(xué)對手術(shù)時機(jī)的選擇也有重要的參考意義。
關(guān)于影像基因組學(xué)與臨床應(yīng)用，比如驅(qū)動基因預(yù)測（Radiogenomics），從影像基因組學(xué)研究流程、技術(shù)路線、研究結(jié)果我們可以看到，通過影像組學(xué)和基因組學(xué)相關(guān)性分析并構(gòu)建的預(yù)測EGFR和KRAS突變的影像基因組學(xué)模型可以無創(chuàng)、可靠地用于預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR和KRAS突變狀態(tài)，并且與傳統(tǒng)的圖像衍生指標(biāo)相比，顯示出更高的預(yù)測能力。
對EGFR和ALK分別和影像組學(xué)進(jìn)行年度分析，AUC分別達(dá)0.653和0.736，對臨床有一定參考意義……試提出「影像免疫組學(xué)」概念
把影像組學(xué)和基因表達(dá)聯(lián)合起來進(jìn)行分析即影像基因組學(xué)，最現(xiàn)實的就是目前我們在臨床工作中的EGFR、ALK的驅(qū)動基因突變，因為這些驅(qū)動突變對我們的治療至關(guān)重要。這也是我們團(tuán)隊這幾年做的一項工作，對EGFR和ALK分別和影像組學(xué)進(jìn)行一個深度的分析，它的AUC分別達(dá)到0.653和0.736，對臨床有一定的參考意義。
今天我還想向大家提出一個新的概念：影像免疫組學(xué)。當(dāng)然這個概念準(zhǔn)確與否還要請大家批評指正。這個概念的提出有什么意義呢？因為肺癌的精準(zhǔn)診療已進(jìn)入免疫時代，免疫治療目前在肺癌治療里非常重要，PD-L1表達(dá)是目前公認(rèn)且廣泛使用的biomarker，而早期肺癌的免疫新輔助治療已有多項RCT取得陽性結(jié)果，早期肺癌術(shù)前小標(biāo)本的局限性導(dǎo)致PD-L1表達(dá)檢測不夠準(zhǔn)確，影像是微觀世界的集合，也可反應(yīng)大部分生物學(xué)行為。因此，進(jìn)行影像組學(xué)和免疫表達(dá)等的相關(guān)性探索研究是有意義、有前景的，且基于目前各組學(xué)技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析等的發(fā)展，Radio-immunomics是可以實現(xiàn)的。因此我們把它叫做影像免疫組學(xué)。
關(guān)于影像免疫組學(xué)在肺癌早期診斷中的探索，「Correlation between PD-L1 expression and radiomic features in early-stage lung adenocarcinomas manifesting as ground-glass nodules.」這是我們團(tuán)隊工作的初步結(jié)果，發(fā)表在2022年的《Frontiers in Oncology 》上。這項研究一共做了839例患者，研究證實肺癌的影像組學(xué)與PD-L1表達(dá)具有相關(guān)性，通過影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的免疫影像組學(xué)模型可較好地預(yù)測磨玻璃樣早期非小細(xì)胞肺癌的免疫表達(dá)。因此，該模型對臨床具有重要的參考意義。
對PECT/CT與MRI的再認(rèn)識如何？人工智能輔助影像學(xué)在早期肺癌診斷中的應(yīng)用如何？……影像診斷仍有局限性，還面臨挑戰(zhàn)
PECT/CT和MRI在肺癌診斷當(dāng)中各有自己的特色，但現(xiàn)在的趨勢是將其與影像組學(xué)結(jié)合起來，這將對PECT/CT和MRI對肺癌的診斷效能有進(jìn)一步的提升。
關(guān)于人工智能輔助影像學(xué)在早期肺癌診斷中的應(yīng)用，DL-CAD系統(tǒng)能準(zhǔn)確檢測出LDCT上的肺結(jié)節(jié)，該DL-CAD系統(tǒng)可以幫助醫(yī)生在LDCT肺癌篩查中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)。
盡管影像組學(xué)取得了很多進(jìn)展，但其仍然存在很多的局限性，同時也是挑戰(zhàn)。因為腫瘤（肺癌）是一個異質(zhì)性非常強(qiáng)的疾病，其在形態(tài)學(xué)上會有多種表現(xiàn)，這樣就給我們的影像分析帶來困難。影像是從一個維度來分析肺癌的特征，而腫瘤的分子生物學(xué)特征、免疫學(xué)特征有很多，用一個維度來分析還是有缺陷和不足的。另外影像質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)、影像大數(shù)據(jù)，模型與算法、AI的開發(fā)程度，都會影響到我們對影像技術(shù)和對肺癌的診斷。因此，盡管AI取得了很大的進(jìn)步，但還有很多路要走，radiomics，最終的目的是建造一個可靠的輔助系統(tǒng)來幫助臨床醫(yī)生做臨床決策，而不是取代臨床醫(yī)師，未來AI影像技術(shù)以后還有很長的路要走。因此現(xiàn)在很多單位（包括我們團(tuán)隊）對結(jié)節(jié)的診斷用Lung-RADS系統(tǒng)，我認(rèn)為是非常合理的。
如何來應(yīng)對影像組學(xué)這些局限性問題呢？我認(rèn)為是以影像組學(xué)為核心的醫(yī)學(xué)組學(xué)（Medomics），成像數(shù)據(jù)可以與其他「組學(xué)」或臨床信息進(jìn)行交互分析，影像與其他「組學(xué)」不再是功能比較的關(guān)系，而是多組學(xué)形成「醫(yī)學(xué)組學(xué)」，輔助醫(yī)療決策。
未來的解決方案是：影像組學(xué)、影像基因組學(xué)、臨床大數(shù)據(jù)和AI逐步遞進(jìn)。即從識別結(jié)節(jié)到數(shù)字化定量分析，到臨床大數(shù)據(jù)、影像組學(xué)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)和其他組學(xué)數(shù)據(jù)，再到大數(shù)據(jù)與人工智能，從而實現(xiàn)從計算機(jī)輔助診斷到智能診斷的水平，這是未來發(fā)展的趨勢。
呼吸內(nèi)鏡與介入診斷技術(shù)對于早期肺癌的診斷至關(guān)重要……內(nèi)鏡與機(jī)器人發(fā)展如何？
對于內(nèi)鏡與機(jī)器人的技術(shù)發(fā)展，呼吸內(nèi)鏡與介入診斷技術(shù)對于早期肺癌的診斷至關(guān)重要，主要應(yīng)用于三個方面：一是目標(biāo)病灶的識別及活檢的準(zhǔn)確性，這依靠內(nèi)鏡光學(xué)診斷技術(shù)；二是目標(biāo)病灶的可及性及活檢準(zhǔn)確性，這依靠的是導(dǎo)航支氣管鏡；三是穩(wěn)定、快捷，可及性+準(zhǔn)確性，這要依靠智能化的微創(chuàng)手術(shù)機(jī)器人。內(nèi)鏡下的多模態(tài)成像，包括熒光支氣管鏡、窄譜成像支氣管鏡、共聚焦顯微成像、光學(xué)相關(guān)斷層成像、細(xì)胞內(nèi)鏡、拉曼光譜、超聲彈性成像。導(dǎo)航支氣管鏡包括RP-EBUS、電磁導(dǎo)航、虛擬導(dǎo)航、4D導(dǎo)航。智能化的微創(chuàng)手術(shù)機(jī)器人包括Monarch、Ion、機(jī)器人輔助穿刺定位、機(jī)器人硬鏡。導(dǎo)航引導(dǎo)下的光學(xué)成像技術(shù)能讓病灶可及、活檢準(zhǔn)確，導(dǎo)航+智能微創(chuàng)手術(shù)機(jī)器人一體化平臺能做到可及、準(zhǔn)確、穩(wěn)定、簡捷。而以下這些多種的肺癌光學(xué)診斷技術(shù)能幫助我們早期識別肺癌，提高診斷的能力：
這里著重介紹超聲彈性成像。所謂的彈性成像是指不同類型的組織的彈性是不同的。
比如肺癌組織和炎癥細(xì)胞，它的彈性的塑性不同，通過這個數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化，不同的彈性顯示為不同的顏色，藍(lán)色代表彈性比較差的惡性病灶。我們可以通過EBUS-TBNA來獲取藍(lán)色的病變組織進(jìn)行病理診斷就更為精準(zhǔn)，陽性率更高，有一定的現(xiàn)實的臨床診斷意義。我們團(tuán)隊在五六年前開展了相關(guān)工作，其對肺癌的診斷準(zhǔn)確率能達(dá)到92%，這篇文章發(fā)表在2022年《Frontiers in Oncology 》。
這里展示是我們團(tuán)隊工作，即OCT對肺癌的診斷研究。不同肺癌組織病理類型WLB、OCT圖像特征臨床價值對比分析，我們能看到OCT預(yù)測肺癌組織病理學(xué)類型的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性、PPV均高于WLB。我們能觀察到，在炎癥和惡性疾病里，它們是有區(qū)別的，而且在腺癌、小細(xì)胞肺癌、鱗癌中，它們有不同的特征，這一有趣研究結(jié)果也將引發(fā)我們進(jìn)行更深入的研究。
現(xiàn)在提倡多模態(tài)成像，通過聯(lián)合拉曼光譜與OCT，把拉曼光譜與FLIM聯(lián)合在一起來進(jìn)行分析，這也是未來的一個發(fā)展趨勢。所以我們期待這種內(nèi)鏡下的多模態(tài)成像技術(shù)將來不斷取得進(jìn)步，為我們臨床的肺癌早期病變的診斷提供更多幫助。
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