一直以來，人類對抗癌癥就有兩條最有效的路線，一是早發(fā)現(xiàn)，二是早治療。多數(shù)癌癥如果能在病發(fā)早期階段就被診斷出來，并積極開展治療，那么病患存活率將會極大提升。
為更好實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療的目標(biāo)，世界各地的科學(xué)家們都在尋找新的癌癥早篩技術(shù)，去年，英美多家機(jī)構(gòu)還專門成立了 “癌癥早期檢測國際聯(lián)盟”，以開發(fā)新方法和技術(shù)提升早期癌癥診斷能力，提高病患存活率。
檢測腫瘤釋放進(jìn)入血液中的游離 DNA（cfDNA，cell-free DNA），是近年來一種極具潛力的癌癥檢測方法。在腫瘤中，DNA 甲基化水平會發(fā)生顯著的變化，通過檢測 cfDNA 的甲基化水平，來進(jìn)行癌癥檢測也成為科學(xué)家們的一個重要研究方向。
3 月 31 日，在國際經(jīng)典腫瘤學(xué)臨床期刊《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）發(fā)表的一篇論文中，研究人員開發(fā)出一種針對癌癥的血液檢測方法，可以一次性準(zhǔn)確檢測出 50 多種癌癥類型，并且可以在患者沒有任何臨床癥狀之前，識別出癌癥病灶。
研究人員表明，該檢測方法最終可用于國家癌癥篩查計(jì)劃，其癌癥檢測的假陽性率為 0.7％，這意味著癌癥患者使用該技術(shù)的誤檢率還不到 1％。
相比之下，在當(dāng)前的乳腺癌篩查計(jì)劃中，大約有 10％ 的女性會被錯誤地鑒定為癌癥患者。
腫瘤會將 DNA 釋放到血液中，從而形成游離 DNA（cfDNA）。但是，由于血液中的 cfDNA 也可能來自其他類型的細(xì)胞，因此也就很難精確地找到哪些 cfDNA 來自腫瘤。
在這項(xiàng)研究報告中，研究人員在血液檢測過程中分析了 cfDNA 的 “甲基化” 化學(xué)變化。DNA “甲基化” 通常會抑制基因表達(dá)，異常的甲基化模式和由此導(dǎo)致的基因表達(dá)的變化，將促進(jìn)腫瘤的生長，因此 cfDNA 中甲基化的特征信號，具有檢測和定位癌癥的潛力。
在該研究中，血液檢測的目標(biāo)是針對人類基因組中 3000 萬個甲基化位點(diǎn)中的大約 100 萬個，根據(jù)分析腫瘤釋放的 cfDNA 的甲基化模式，使用機(jī)器學(xué)習(xí)分類器算法，來預(yù)測癌癥的存在與否及其類型。
從一次抽血中識別出超過 50 種癌癥類型的癌癥狀態(tài)，以及細(xì)胞癌變的起源組織。從未患癌癥（上部流程）或患癌癥（下部流程）的血液樣本中分離出游離 DNA，并進(jìn)行靶向甲基化測序分析。識別甲基化（紅色）或未甲基化（藍(lán)色）CpG 區(qū)域的測序結(jié)果，作為輸入變量輸入一個機(jī)器學(xué)習(xí)模型，來識別癌癥的存在與否，并識別癌變組織的來源。
研究使用的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過一個含有 cfDNA 癌癥和非癌癥信號的甲基化數(shù)據(jù)庫進(jìn)行訓(xùn)練，這一數(shù)據(jù)庫被認(rèn)為是目前世界上最大的甲基化數(shù)據(jù)庫，它屬于參與這項(xiàng)研究的美國加利福尼亞州 GRAIL 公司。
該論文的通訊作者、美國德克薩斯州美國腫瘤學(xué)（US Oncology）負(fù)責(zé)人 Michael Seiden 博士說：“我們早期的研究表明，甲基化方法在檢測所有臨床階段的多種致死性癌癥類型，和識別癌癥起源組織方面，都優(yōu)于全基因組和靶向測序。這種方法允許我們識別基因組中信息最豐富的區(qū)域，而這些區(qū)域恰好是該研究進(jìn)行精確甲基化測序的目標(biāo)?！?br>
來自 6689 位未經(jīng)治療的參與者的血液樣本被分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，包括 2482 例癌癥患者和 4207 例未患癌癥的參與者。其中，有 4316 名參與者的結(jié)果可供分析：訓(xùn)練集 3052 位參與者中，癌癥患者 1531 位，未患癌癥的參與者 1521 位；驗(yàn)證集 1264 位參與者中，癌癥患者 654 位，未患癌癥的參與者 610 位。超過 50 中癌癥類型包含其中。
該研究使用的機(jī)器學(xué)習(xí)模型通過分析參與者的血液樣本，來識別 DNA 甲基化變化，并將樣本數(shù)據(jù)分類為癌癥或非癌癥兩類，來識別癌癥起源的組織。
研究人員發(fā)現(xiàn)，分類器在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的檢測性能都是一致的，在驗(yàn)證集中的假陽性率為 0.7％。在最致命的肛門癌、膀胱癌、腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、肝膽管癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌、淋巴瘤和白細(xì)胞癌（例如多發(fā)性骨髓瘤）12 種癌癥中，整個臨床 I、II 和 III 期的真陽性率為 67.3％。在所有 50 多種癌癥中，臨床 I、II、III和IV 期的真陽性率分別為 18％、43％、81％和 93％。
開發(fā)易于操作的篩查工具的第一步
這項(xiàng)研究由血液檢測制造商 GRAIL 公司資助，研究人員正繼續(xù)在美國（STRIVE 和 PATHFINDER 研究）和英國（SUMMIT 研究）的大型前瞻性研究中驗(yàn)證該檢測方法，并檢查其篩查人群的可行性。
循環(huán)游離基因組圖譜研究（CCGA）研究的優(yōu)勢在于，它包括來自北美 142 家診所的 15,000 多名參與者，從而確保結(jié)果可推廣到不同人群。
不過，研究人員也承認(rèn)，CCGA 研究的局限性包括：所有癌癥參與者均已被診斷出癌癥；并非所有患者均已隨訪一年，這是確保非癌癥參與者準(zhǔn)確性所必需的條件之一；并且在檢測由人類乳頭瘤病毒（HPV）驅(qū)動的癌癥起源組織方面出現(xiàn)了一些錯誤，例如子宮頸癌、肛門癌和頭頸癌。
《腫瘤學(xué)年鑒》主編、法國維勒瑞夫古斯塔夫?魯西研究所研究主任 Annals of Oncology 表示：“這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，也是開發(fā)易于操作的篩查工具的第一步 。盡早發(fā)現(xiàn)超過 50％的癌癥，每年就可以在全球范圍內(nèi)挽救數(shù)百萬人的生命。”
參考資料:
"Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA", by M.C. Liu et al. Annals of Oncology. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.02.011
ClinicalTrials.gov numbers: NCT03085888, NCT03934866, NCT04241796.
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-03/esfm-bta032720.php
https://www.newscientist.com/article/2239011-blood-test-shows-promise-for-detecting-the-deadliest-cancers-early/
