EGFR 外顯子20插入突變（EGFR exon 20 ins）是非小細胞肺癌中的罕見突變，過去缺乏有效的靶向藥物。好在近年來靶向藥物發(fā)展迅速，國外已經(jīng)有兩種EGFR exon 20 ins靶向藥獲批上市，而國內(nèi)外也有多種靶向藥開展治療 EGFR exon 20 ins的臨床研究。藥物那么多，哪家療效好，不良反應(yīng)少呢？
不同藥物療效有差異
現(xiàn)有EGFR exon 20 ins靶向藥有兩大類，分別為單克隆抗體和小分子TKI，兩大類藥物均有獲批上市，小分子TKI在研藥物更多。從臨床數(shù)據(jù)看，不同藥物的療效有一定差異，療效較好的藥物客觀緩解率（ORR）在40%左右。
圖一 不同靶向藥療效數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源見【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（點擊圖片放大更清晰）
Amivantamab（JNJ-372）為強生旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的靶向EGFR/MET雙特異性抗體，已經(jīng)中美兩國監(jiān)管機構(gòu)認證突破性療法，用于含鉑化療進展后的EGFR exon 20 ins非小細胞肺癌治療，美國FDA已經(jīng)正式批準Amivantamab上市。
FDA的批準Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究的數(shù)據(jù)，療效評估隊列納入81例含鉑化療耐藥患者，所有患者均接受過含鉑化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過包括三代靶向藥在內(nèi)的EGFR靶向治療【1】?？梢哉f這些患者已經(jīng)把能用上的藥物都大部分用過了。
研究結(jié)果顯示Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。81例患者的中位PFS為8.3個月，中位OS高達22.8個月【1】，這在3線治療中是非常不錯療效。
肺騰了解到JNJ-372相應(yīng)臨床正在入組中，可長按識別下方二維碼聯(lián)系肺小友咨詢。
Mobocertinib為武田制藥開發(fā)的小分子TKI，也已經(jīng)被美國FDA批準上市，用于治療含鉑化療進展的EGFR exon 20 ins非小細胞肺癌治療。
美國FDA基于Study 101研究數(shù)據(jù)批準Mobocertinib上市，在該研究PPP隊列（114例）中，ORR為28%，中位DOR為17.5個月，中位PFS為7.3個月，中位OS為24個月【2】。
奧希替尼為第三代EGFR TKI，ASCO 2020報道加倍劑量160mg每天一次的奧希替尼治療20例EGFR exon 20 ins患者的ORR為24%，疾病控制率為82%，中位PFS為9.6個月【3】。但韓國的一項II期臨床研究顯示常規(guī)80mg 每天一次的奧希替尼治療EGFR exon 20 ins沒有患者達到客觀緩解【4】。
伏美替尼為上海艾力斯開發(fā)的國產(chǎn)第三代EGFR TKI，其骨架與奧希替尼相似。ESMO 2021報道3倍常規(guī)劑量（240mg每天一次）伏美替尼治療初治的EGFR exon 20 ins患者，ORR達60%【5】，但研究病例數(shù)較少，只有10例，仍需更大樣本量研究來驗證療效。
波齊替尼曾經(jīng)是大熱的EGFR exon 20 ins小分子TKI，但隨著研究樣本量擴大，16mg每天一次的波齊替尼的療效有明顯下降，ASCO2020報道波齊替尼治療經(jīng)治的患者客觀緩解率為19.3%，疾病控制率80.7%，中位無進展生存期4.1個月【6】。而根據(jù)Spectrum 公司發(fā)布的Zenith20研究隊列3的數(shù)據(jù)，波齊替尼治療初治患者的ORR為27.8%，中位PFS為7.2個月【7】。
不過通過調(diào)整波齊替尼給藥方式有可能起到減毒增效的作用。AACR 2021 報道波齊替尼的Zenith20研究隊列5，包括了60%的EGFR ex20ins患者和40%的HER2ex20ins患者。不同劑量療效分析可見8mg每天兩次服藥組（n=19）的客觀緩解率（ORR）為31.6%，疾病控制（DCR）為78.4%，明顯高于16mg 每天一次服藥組（n=19）的ORR 15.8%和DCR 52.6%，也高于其他劑量組【8】。
DZD9008是由迪哲（江蘇）醫(yī)藥有限公司研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。ASCO2021報道了DZD9008的劑量探索的I期臨床研究中安全性評估隊列（102例,EGFR突變或HER2突變）和療效評估隊列（56例，EGFR exon 20ins）的研究數(shù)據(jù)。入組患者分組接受由50mg-400mg，每天一次劑量的DZD9008治療。
療效評估隊列56例總體ORR為37.5%，疾病控制率（DCR）為85.7%。
療效評估隊列有31例患者接受300mg每天一次劑量， ORR為41.9%，DCR為90%。
11例患者接受200mg每天一次劑量，ORR為45.5%，DCR為 81.8%。
此外2例患者接受100mg每天一次劑量，1例部分緩解，1例疾病穩(wěn)定【9】。
CLN-081（舊稱TAS6417）是Cullinan Oncology研發(fā)的新型泛EGFR抑制劑。
ASCO2021報道了CLN-081治療EGFR exon 20ins的1/2a期研究（NCT04036682）的中期數(shù)據(jù)。研究為劑量遞增試驗，確定了二期推薦劑量為100mg每天二次。
42例患者可供評估，ORR為31%，DCR為64%。其中100mg BID患者（13例）的ORR為46%，DCR為69%【10】。
不良反應(yīng)有差異，單抗藥物胃腸毒性較低
EGFR exon 20ins靶向藥最主要的毒性是皮膚粘膜和胃腸道毒性，但不同的藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生率和種類也有差異。
圖二 不同靶向藥的常見不良反應(yīng) 數(shù)據(jù)來源見【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（點擊圖片放大更清晰）
Amivantamab作為單抗藥物，胃腸道毒性比起一眾口服的小分子TKI藥物要輕微，但有高比例的注射反應(yīng)，不過注射反應(yīng)一般只在第一次注射時出現(xiàn)，多數(shù)癥狀輕微。
Mobocertinib和波齊替尼的皮疹和腹瀉都特別利害，尤其是Mobocertinib腹瀉發(fā)生率超過90%，≥3級腹瀉發(fā)生率20%左右【2】，因不良反應(yīng)中止治療的比例在一眾EGFR exon 20ins藥物中也較高，達17%【2】。16mg每天一次的波齊替尼不良反應(yīng)雖然利害，但通過降低藥物劑量（68%的患者），因不良反應(yīng)中止治療的患者并不比其他藥物要高（10%）【6】，而調(diào)整波齊替尼給藥方式為8mg每天兩次，可降低嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率（23%Vs35%）【8】。
奧希替尼和伏美替尼的皮疹和腹瀉相對輕，耐受性較好，但奧希替尼會影響血象，有骨髓抑制的問題，而伏美替尼的耐受性似乎比奧希替尼更好，即使3倍常規(guī)劑量也不影響血象，也沒有患者因不良反應(yīng)中止治療，不過伏美替尼目前病例數(shù)只得10例，療效和毒性如何仍需大樣本研究驗證。
DZ9008和CLN-081作為新開發(fā)的藥物，對野生型EGFR的誤傷較少，因此皮疹和腹瀉較Mobocertinib和波齊替尼要輕。
Amivantamab療效和毒性平衡較好
通過上述數(shù)據(jù)的比較，Amivantamab的ORR為40%，中位PFS為8.3個月，在一眾EGFR exon 20ins靶向藥物中處于上游水平，而且研究樣本量也較大，數(shù)據(jù)較為可靠。耐受性方面Amivantamab的胃腸道毒性較口服的小分子TKI藥物低，這對保持患者生活質(zhì)量很重要，中止Amivantamab治療的患者比例也較低?？偟膩碚fAmivantamab在EGFR exon 20ins靶向藥物中屬于高效低毒。
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參加資料：
1.Keunchil Park et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. Journal of Clinical Oncology 39, no. 30 (October 20, 2021) 3391-3402.
DOI: 10.1200/JCO.21.00662
2.Caicun Zhou et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer
A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 14, 2021.
doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761
3.Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L, et al. ECOG-ACRIN 5162: A phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9513).
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9513
4.Tae Min Kim et al. Phase II study of osimertinib in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutation: A multicenter trial of the Korean Cancer Study Group (LU17-19). Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v602-v660.
DOI:10.1093/annonc/mdz260
5.Baohui Han et al. Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325
6.Xiuning Le et al. Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients.
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9514 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9514-9514.
7.Spectrum Provides Poziotinib Update after Successful Pre-NDA Meeting with the FDA.
https://investor.sppirx.com/index.php/news-releases/news-release-details/spectrum-provides-poziotinib-update-after-successful-pre-nda
8.Le X, Shum E, Suga J, et al. Poziotinib administered twice daily improves safety and tolerability in patients with EGFR or HER2 exon 20 mutant NSCLC (ZENITH20-5). Presented at: AACR Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021; virtual. Abstract CT169.
9.James Chih-Hsin Yang et al. Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations. ASCO 2021
10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9008
10.Zofia Piotrowska et al. Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).
DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9077
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