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過去肺鱗癌試驗靶向治療靶點主要集中在FGFR1、PI3K、G1/S檢查點通路上。然而這些靶點并非最常見的熱點突變。
基于此，今年的ASCO大會上，公布了一項專門針對肺鱗癌常見熱點突變的mTOR 抑制劑藥物—TAK-228，那么究竟TAK-228 的療效、安全性如何呢，我們一起看看吧。
TAK-228 —用最有效的方式幫助最多的患者
到目前為止，研究者們已經確定了非靶向癌基因(NFE2L2)/抑癌基因(KEAP1)組，二者各自在約15%-20%的肺鱗癌的患者中發(fā)生突變。對于目前鱗癌已知的基因突變中，已經占據(jù)很大比例。
圖1: 兩種突變在肺鱗癌患者基因突變中所占的比例
該基因組是一對基因組，NFE2L2調節(jié)細胞生長，KEAP1與NFE2L2上的結合位點結合，可以抑制細胞過度增長。一旦二者任何一方突變都將造成細胞無限制增長，轉變?yōu)槟[瘤。
mTOR是細胞生長調節(jié)網(wǎng)絡中的一個關鍵組分，抗癌藥物可以通過阻斷mTOR 來阻止腫瘤生長，該路徑中主要有兩個可以抑制的靶點：TORC1、TORC2，如第一代mTOR抑制劑雷帕霉素類。
而這次ASCO大會上公布的TAK-228恰恰是通過mTOR途徑抑制NFE2L2/KEAP1突變的，可以說TAK-228既選擇了人數(shù)眾多的突變類型，又選擇了關鍵的抑制途徑。
應對NFE2L2突變，TAK228比同類贏在起跑線！
最初的實驗室階段，研究者將TAK-228與雷帕霉素類藥物應用于具有NFE2L2突變（LK-2）和KEAP1突變（H460、A549、H838）的肺癌細胞，觀察腫瘤細胞活力和信號。
TAK-228（MLN0128）相較于其他的mTOR抑制劑：Deforolimus、Everolimus、雷帕霉素，可以以更低的藥物濃度抑制50%的腫瘤細胞。
圖2:實驗室抑制效果對比圖
對于LK-2 突變的細胞株，TAK-228（MLN0128）抑制效果更長久。
圖3:對于LK-2 突變的細胞株，TAK-228（MLN0128）抑制效果更長久。
在前期實驗室階段，TAK-228已經顯示了超過其他mTOR 抑制劑的潛力了，尤其是針對NFE2L2的LK-2 突變。那么臨床試驗結果如何呢？
鐘情于NFE2L2突變的TAK228
為了探索TAK-228更為真實的效果，研究者在II期臨床試驗中將TAK-228應用于NFE2L2、KEAP1、KRAS突變患者中，比較靶病灶改變的情況，結果發(fā)現(xiàn)TAK228依舊鐘情于NFE2L2突變，顯示出良好的初步療效。
而對于KEAP1、KRAS突變并無明顯療效。
圖4:某NFE2L2突變患者口服TAK-228四個周期后的CT顯示圖，左圖為入組前基線狀況，右圖為服用4個周期后的狀況。
副反應可預測，怎么舍得不選它？
TAK-228治療相關不良反應主要有高血糖、疲乏、腹瀉、高甘油三酯血癥、惡心、瘙癢、體重下降、脫水、粘膜炎、皮疹、嘔吐。
嚴重不良反應包括：高血糖、腹瀉、高甘油三酯血癥、脫水。這些不良反應均在可控范圍內。
圖5:治療相關副反應
對于鱗癌患者而言，這無疑是一個好消息，用最有效的mTOR途徑解決了人數(shù)眾多的突變類型，同時作用靶點具有針對性，TAK228的未來是在是值得期待！
參考資料：http://abstracts.asco.org
