2019年6月16日，Haalthy肺騰助手邀請了上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的孫思醫(yī)生，為大家?guī)硪粓鲫P于“基因檢測”的精彩線上講解。快來和肺騰一起回顧一下吧！未參與的小伙伴們也不會錯失一個億啦！
醫(yī)生簡介
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講解整理
孫思醫(yī)生這次線上分享的主要內(nèi)容是：基因檢測的適宜人群以及如何根據(jù)基因檢測結果選擇藥物。
非小細胞肺癌中，腺癌占40%，是最多的人群；其次為鱗癌占30%；其他包括大細胞癌、肉瘤樣癌、未分化腫瘤占30%。
目前，肺癌治療模式從臨床腫瘤學模式逐步轉向精準醫(yī)學治療模式。早期，患者的肺癌分型是以組織學分型為主，分為腺癌、鱗癌等；隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，現(xiàn)今肺癌分型轉變?yōu)橐?span style="color: rgb(8, 188, 190);">基因分型為主，分為各個亞型。
這種模式的轉變在鱗癌患者中還不明顯，因為鱗癌患者的基因突變大部分以抑癌基因突變?yōu)橹?，然而抑癌基因突變在臨床上很難作為藥物治療靶點，因此鱗癌患者使用靶向藥物的效果不佳，因此對于鱗癌患者而言，可以不必做基因檢測。
但是對于腺癌患者而言，基因檢測很有必要，如EGFR、ALK等，也有相應的靶向藥物。這些靶向藥物不僅療效高并且經(jīng)過醫(yī)保局的談判，已經(jīng)進入醫(yī)保了！
是否所有的腺癌患者都需要進行基因檢測呢？進行過根治性手術后是否需要進行基因檢測呢？
對于大部分能夠進行外科手術的患者而言，術后沒有必要進行靶向藥物治療，即術后患者不需要進行基因檢測。
對于分期較晚如IIB、IIIA期的患者，身體不能耐受術后輔助化療，則可以進行基因檢測，查看是否可以進行術后靶向治療。
一般，分期較早的大部分I期患者不需要進行術后輔助化療，II期、IIIA期患者術后使用輔助化療，可以選擇進行基因檢測。
發(fā)生轉移或者不能通過手術根治的患者尤其是肺腺癌患者，則必須要做基因檢測。
一項研究顯示，驅動基因檢測為患者帶來了更好的臨床獲益。如下圖所示：
黑線代表驅動基因陽性，接受靶向治療的患者；
紅線代表無驅動基因的患者；黃線代表有驅動基因，未接受靶向治療的患者；黑線患者的生存時間明顯高于其他兩者。
驅動基因檢測方法包括
1) 傳統(tǒng)的方法：RT-PCR方法、Sanger測序法、ARMS方法、FISH方法等，每一種方法都有對應的基因。
2) NGS技術，一次性可以對很多基因進行序列測定，目前可以檢測出100、300甚至500左右的基因，有利于醫(yī)生幫助患者進行藥物選擇。
針對EGFR突變，ARMS方法可以檢測出29種基因突變，但是NGS方法可以檢測出更多突變，醫(yī)生獲得的檢測信息更多了。
另外，NGS方法在罕見基因突變檢測上，更具有優(yōu)勢。例如，RET突變就是通過NGS方法檢測出來的。2012年，從一名不吸煙的晚期肺腺癌男性患者中，使用NGS測序方法發(fā)現(xiàn)了RET基因融合突變。
RET融合在非小細胞肺癌患者中，發(fā)生比例在1%-2%之間。在EGFR、ALK、KRAS陰性突變患者中，對這部分患者進行RET融合檢測，發(fā)現(xiàn)頻率能提高16%以上。
這里提到RET基因融合，那么什么是基因融合呢？
基因融合是指由原癌基因和其他驅動基因相融合，進而導致細胞增殖，腫瘤產(chǎn)生。
RET是原癌基因，正常情況下，不發(fā)生作用，但是它與KIF5B或CCDC6等基因融合后，這些基因就類似于發(fā)動機，直接導致RET擴增，進而導致細胞增殖、腫瘤產(chǎn)生，這種基因就稱為融合基因。
RET融合檢測目前有以下幾種檢測方法！
1.免疫組化，臨床上較少使用
2.FISH檢測法，臨床上最常用，也是檢測融合基因重要方法
目前，治療RET融合基因常用的藥物有卡博替尼、凡德他尼、樂伐替尼，這三種藥物都是多靶點抑制劑。
什么是多靶點抑制劑？
多靶點抑制劑指不僅僅針對RET融合基因，還針對其他體內(nèi)存在的靶點，包括抗血管生成的靶點。
靶點越多，藥物毒副反應越大。因此上述三種藥物雖然對RET融合有抑制作用，但是副反應相對較大。
今年有一種專門針對RET融合突變靶點的藥物：BLU-667，目前正在進行臨床研究，副作用相對更小。
二代測序不僅可以檢測出RET融合基因，也可以檢測出ROS1基因。2012年，美國和韓國學者通過二代測序方法相繼發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者中ROS1融合基因。包括C-MET 14號外顯子跳躍突變。
因此，經(jīng)濟條件允許的情況下，患者可以首選二代基因測序，因為不但可以發(fā)現(xiàn)常見基因突變，也可以提高檢出率，從而提供患者更多藥物選擇的機會。
針對常見基因突變?nèi)纾篍GFR突變，有許多靶向藥物，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等，這些藥物很多已經(jīng)進入醫(yī)保，包括ALK基因也有很多靶向藥物。
針對罕見突變中的MET突變，可以使用克唑替尼；針對HER2擴增，可以使用曲妥珠單抗或阿法替尼；針對HER2插入突變，可以使用波齊替尼；針對HER2，可以使用卡博替尼等藥物；針對BRAF，可以使用維洛菲尼；針對RET突變，可以使用卡博替尼、阿來替尼、阿帕替尼、凡德他尼以及BLU-667?；颊咄ㄟ^二代基因測序可以發(fā)現(xiàn)罕見突變，目前針對罕見突變，很多藥物正在研發(fā)階段。這些新的藥物也將帶給患者新的治療機會。
比如之前被譽為“抗癌神藥”的拉羅替尼，是針對NTRK1的突變的，針對17種腫瘤，有效率達到75%，一旦發(fā)生該基因突變，應用拉羅替尼的有效率非常高。
恩曲替尼是針對ROS1陽性患者，有效率達77.4%；波齊替尼是針對EGFR20 號外顯子插入突變，55%的患者可以從波齊替尼中獲益。
RET融合突變也被稱為“RET重排突變”，卡博替尼對RET融合突變有效率達31%左右，但是卡博替尼是多靶點藥物，因此手足皮膚反應、腹瀉等副作用也較多。
LOXO -292也是針對RET融合突變的，與“神藥”拉羅替尼來自于同一家公司。該藥物主要針對RET突變的非小細胞肺癌和甲狀腺髓樣癌患者。
有研究將LOXO -292 用于治療這兩類患者中，選取了82名患者。
這些患者中有49名攜帶RET融合陽性腫瘤，29名甲狀腺髓樣癌患者攜帶RET突變陽性；試驗表明LOXO-292 療法總緩解率達到77%，RET突變陽性的甲狀腺髓樣癌患者中，該療法的總緩解率達到45%。
針對RET融合基因的最新藥物——BLU-667，是由美國的Blueprint Medicine 公司開發(fā)的一種口服、強效、高選擇性的、專門針對RET變異的小分子靶向抑制劑，由于具有高選擇性，因此相較于卡博替尼、凡德他尼、樂伐替尼等多靶點抑制劑，它的副作用更小！
即使患者之前應用過化療，應用BLU-667療效也非常顯著，60%的患者腫瘤縮小或消失。
這與既往化療藥物治療時代不同，我們知道，如果患者在使用過一線化療后，更換新的化療藥物時，有效率會大大降低。然而應用小分子化療藥物時，即使過去使用過其他藥物，仍然會有很好的療效。
BLU-667對鉑類化療后有疾病進展的RET融合非小細胞肺癌患者的治療獲得FDA突破性治療認定。
今年3月，中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準了BLU-667在中國的I期臨床試驗，相信不久后就會聽到臨床招募開展的好消息。
直播就這樣結束了？當然沒有！下篇更精彩哦！又是滿滿的干貨，！
未完待續(xù)...
