TPX-0005，不僅僅是ROS1患者的珍寶，也將成為NTRK患者的新希望！并且，很有可能取代神藥“拉羅替尼”的位置。一起來看看，它究竟有何過人之處吧。 TPX-0005，牛！
TPX-0005英文全名：Repotrectinib，相信很多ROS1突變患者對這個藥物已經(jīng)很熟悉了，今年ASCO大會第一天就報道了：該藥物治療ROS1患者的客觀緩解率達82%。
但是，TPX-0005的能力可不止這些。
近日一項研究公布了TPX-0005對NTRK突變的療效評價，讓人對其充滿期待。
1.TPX-0005解決多重耐藥問題
目前，有兩代藥物適用于NTRK突變，分別是：
一代NTRK抑制劑：拉羅替尼（LOXO-101）、恩曲替尼；
二代NTRK抑制劑：LOXO-195、TPX-0005。
去年，“拉羅替尼”因擁有75%臨床治愈率而收獲“神藥”稱號，但風(fēng)光不久，拉羅替尼還是出現(xiàn)了和恩曲替尼相同的耐藥問題。因此，二代NTRK抑制劑也就應(yīng)運而生了。
知識補充
1.TRK家族包括分別由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼的TRKA、TRKB和TRKC蛋白。
2.目前發(fā)現(xiàn)的TRK家族耐藥突變主要有三種：
溶劑前沿突變（TRKA G595R, TRKC G623R 和TRKC G623E突變）
守門員突變（TRKA F589L 和TRKC F617I突變）
復(fù)合突變（TRKA G595R/F589L 突變）
（圖1：臨床上TRKA耐藥性突變模型）
研究者將兩種二代NTRK抑制劑相比較，結(jié)果顯示，無論是哪種突變，TPX-0005抑制效果都好于LOXO-195。
TPX-0005對野生型TRK融合和溶劑前沿突變的抑制作用比LOXO-195強10倍以上，對守門員突變TRKA F589L和TRKC F617I的抑制作用比LOXO-195強100倍以上。
此外，TPX-0005是臨床前試驗中唯一對復(fù)合突變TRKA G595R/F589L有效的TRK抑制劑。
（圖2：臨床前試驗—Ba/F3細胞增殖試驗）
2.TPX-0005抑制腫瘤效果強勁！
TPX-0005在攜帶野生型或TRK融合突變的異種移植瘤模型中具有明顯的抗腫瘤效果。
當(dāng)作用于野生型LMNA-TRKA融合突變腫瘤模型時，相同劑量給藥（15mg /kg BID）情況下，Repotrectinib比恩曲替尼更有效。（圖3）
（圖3）
當(dāng)作用于LMNA-TRKA G595R溶劑前沿突變的模型中，相同劑量給藥（30 mg/kg BID）情況下，Repotrectinib比LOXO-195更有效。（圖4）
（圖4）
當(dāng)作用于LMNA-TRKA F589L/G595R復(fù)合突變的模型中，相同劑量給藥（30 mg/kg BID）情況下，Repotrectinib比LOXO-195更有效。（圖5）
（圖5）
3.實例分享
以上都是實驗室結(jié)果，那么臨床試驗是否具有相同的效果呢？答案更令人意想不到。
案例1是來自亞洲的一名51歲男性，2013年被診斷為轉(zhuǎn)移性唾液腺癌采用過多種化療方案治療；2016年檢測到ETV6-NTRK3融合，其后接受克唑替尼、恩曲替尼均無效。
后來加入TRIDENT-1臨床試驗，以40 mg QD開始使用Repotrectinib (耐受性良好，劑量逐步增加至80 mg QD, 160 mg QD, 240 mg QD, 160 mg BID)
2個月后，靶區(qū)和皮膚病變部位顯示腫瘤縮小至少30%，即達到部分緩解。
（圖6）
案例2是一名48歲的白人女性。2012年確診為轉(zhuǎn)移性膽管癌，隨后進行化療。2016年檢測到LMNA-NTRK1融合，用拉羅替尼治療14個月，腫瘤縮小達30%。
后入組TRIDENT-1臨床試驗，以40 mg QD開始使用Repotrectinib(耐受性良好，第4周期將劑量提升至160 mg QD)。
經(jīng)研究人員評估，治療4個月后，腫瘤消退了33%；治療6個月后，腫瘤消退了50%，但發(fā)現(xiàn)新的病灶。
（圖7）
總之，TPX-0005應(yīng)用于NTRK突變的前景令人期待，很有可能成為NTRK突變抑制劑中的新一代王者。
新藥支持項目
目前Repotrectinib治療ROS1、NTRK、ALK融合實體瘤的1/2期臨床研究TRIDENT-1正在招募，登記號NCT03093116。
看到這個消息，肺騰助手萬分激動，但是！另一方面，不得不面對的現(xiàn)實是：這些針對NTRK的好藥，居然沒有一個在中國做臨床！
所以，為了幫助廣大NTRK突變肺癌患者盡快用上新藥，加速新藥或藥物臨床試驗進入中國，肺騰助手開展了新藥支持項目，希望通過更多患者的發(fā)聲、支持，讓更多藥物研發(fā)機構(gòu)及相關(guān)部門注意到我們，幫助廣大患者從中獲益，延長生存期。
如果你是NTRK突變患者，請?zhí)顚懴路缴暾埍?，加入新藥支持項目，一起來為新藥或臨床引進助力。
（長按圖片，加入NTRK新藥支持項目）
您的一個小小的行動將不僅僅會為自己帶來改變、帶來希望，也將讓其他NTRK患者獲得更長生存期。
參考資料：
1.http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227
2.Alexander Drilon,Dayong Zhai,Wei Deng et al. Repotrectinib, a next generation TRK inhibitor, overcomes TRK resistance mutations including solvent front, gatekeeper and compound mutations.
《FDA優(yōu)先審核ROS1/NTRK新藥，上市又近一步》
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