Amivantamab（JNJ-6372）是一種EGFR/MET雙特異性單克隆抗體，分別可以結(jié)合細(xì)胞表面的EGFR受體、C-MET受體，阻斷其信號(hào)通路激活并向下游傳遞信號(hào)，抑制有相關(guān)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞增殖。
既然是單克隆抗體，Amivantamab（JNJ-6372）當(dāng)然不是吃的，而是靜脈輸液的藥。
EGFR突變、EGFR擴(kuò)增、MET14跳躍突變、MET擴(kuò)增。
EGFR是絕大部分肺癌患者聽(tīng)到的最多的變異基因了，也是肺癌中基因變異率最高、當(dāng)前治療中靶向藥物最多、相關(guān)研究起步最早、研究最透徹的基因，但是老革命也有新問(wèn)題，EGFR三代TKI耐藥之后的基因檢測(cè)中，有兩個(gè)變異類(lèi)型是其耐藥的明確原因。
繼發(fā)MET擴(kuò)增、C797S順式/反式突變。二者加在一起（34%、22%）可以構(gòu)成EGFR三代TKI耐藥后的比例最高的、有明確靶向藥可用的已知耐藥原因。
MET擴(kuò)增的結(jié)果就是細(xì)胞表面出現(xiàn)比正常狀態(tài)下多了很多的C-MET蛋白，原有負(fù)責(zé)水解C-MET的酶（下圖左的綠色Cbl）累到死也忙不過(guò)來(lái)，C-MET通路不斷向細(xì)胞內(nèi)傳遞“抓緊生娃”的信息，腫瘤細(xì)胞就這樣無(wú)序增殖了。
當(dāng)正常細(xì)胞的MET基因的14外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變、缺失、插入或插入缺失（總共約160種突變），在DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的時(shí)候就會(huì)出現(xiàn)14外顯子轉(zhuǎn)錄的這一段肽鏈被剪切掉了，形成的14外顯子缺失型C-MET蛋白仍然保有正常C-MET蛋白的功能（向細(xì)胞內(nèi)傳遞“繁殖”消息），數(shù)量上也不會(huì)像MET擴(kuò)增那樣合成那么多，可是當(dāng)C-MET的水解酶來(lái)結(jié)束C-MET蛋白的使命的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)結(jié)合位點(diǎn)不見(jiàn)了（上圖右邊的綠色Cbl），看著C-MET蛋白也只能含恨而去。
以上兩種情況，這時(shí)候都需要一個(gè)藥物來(lái)幫助人體干掉腫瘤細(xì)胞上的C-MET蛋白，教育一下腫瘤細(xì)胞要“計(jì)劃生育”，這時(shí)，Amivantamab（JNJ-6372）作為大分子單抗，對(duì)C-MET蛋白結(jié)合位點(diǎn)要求不高的優(yōu)勢(shì)可能比當(dāng)前的小分子MET抑制劑（例如克唑替尼）更具優(yōu)勢(shì)。
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根據(jù)2020年ASCO大會(huì)的報(bào)道（50例EGFR 20ins患者），在第二階段確定用量基礎(chǔ)上，副作用如下：
其他副作用：3例（6%）的患者出現(xiàn)治療相關(guān)≥3級(jí)AE，包括高淀粉酶血癥、低鉀血癥、脂肪酶升高和肩/胸疼痛。3例（6%）的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，如蜂窩織炎、間質(zhì)性肺病、肩/胸疼痛。
1.原發(fā)MET-14跳躍突變的晚期肺癌患者，也就是一開(kāi)始就通過(guò)基因檢測(cè)查到MET-14跳躍突變。
2.EGFR三代TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥3.5），也就是奧希替尼或者阿美替尼已經(jīng)失效了，這時(shí)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)個(gè)MET擴(kuò)增。
3.EGFR三代TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR的C797S突變，也就是奧希替尼或者阿美替尼已經(jīng)失效了，這時(shí)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)個(gè)C797S突變，無(wú)論T790M呈順式還是反式。
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想要了解詳細(xì)入組標(biāo)準(zhǔn)，看下文。（如出現(xiàn)入排標(biāo)準(zhǔn)中為提及或?qū)嶋H病情難以判斷，由試驗(yàn)組織方醫(yī)生評(píng)估）
1、患者必須≥18歲。
2、患者必須具有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性或不可切除的NSCLC。患者必須在接受既往轉(zhuǎn)移性疾病治療后發(fā)生進(jìn)展，不適宜或拒絕所有其他目前可用的治療選擇。
3、患者必須有符合RECIST第1.1版標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶。
4、隊(duì)列C：患有原發(fā)性EGFR突變疾病的患者攜帶相關(guān)的EGFR C797S突變所介導(dǎo)的對(duì)既往第三代EGFR TKI（例如奧希替尼）治療耐藥。在患有原發(fā)性20號(hào)外顯子插入突變疾病的患者中，既往使用過(guò)對(duì)20號(hào)外顯子插入突變疾病公認(rèn)有效的TKI（例如波齊替尼）治療后可能引起已知的EGFR C797S突變。
隊(duì)列D：患者必須既往診斷為EGFR 20號(hào)外顯子插入突變并且之前沒(méi)有使用過(guò)已知對(duì)20號(hào)外顯子插入突變疾病有效的TKI（例如波齊替尼）治療。
隊(duì)列MET-1：具有原發(fā)性EGFR突變疾病，且在接受任一EGFR TKI時(shí)發(fā)生進(jìn)展后出現(xiàn)MET擴(kuò)增或突變的患者（根據(jù)附件7）。
隊(duì)列MET-2：具有原發(fā)性MET 14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC的患者。
5、患者必須為既往在接受含鉑化療治療轉(zhuǎn)移性疾病后疾病進(jìn)展，或拒絕接受或不耐受含鉑化療的患者。
1、患有無(wú)法控制的間發(fā)性疾病。
2、在JNJ-61186372首次給藥前2周或4個(gè)半衰期（以較長(zhǎng)者為準(zhǔn)）之前接受過(guò)化療、癌癥靶向治療、免疫治療或試驗(yàn)性抗癌藥物治療。對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物，要求距離末次給藥的時(shí)間最多為4周。既往抗癌療法的毒性應(yīng)該已經(jīng)減輕至基線水平或1級(jí)或更低（但脫發(fā)［任何等級(jí)］、≤2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變和使用激素替代療法可以保持穩(wěn)定的＜2級(jí)的甲狀腺功能減退癥除外）。
隊(duì)列C、MET-1和MET-2：既往接受過(guò)超過(guò)2線的細(xì)胞毒性化療治療轉(zhuǎn)移性疾?。ú话ňS持治療）。
隊(duì)列D：既往接受過(guò)對(duì)EGFR 20號(hào)外顯子插入突變有活性作用的EGFR TKI治療（例如，波齊替尼）。
3、具有未治療腦轉(zhuǎn)移的患者。具有接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移且臨床穩(wěn)定和無(wú)癥狀至少2周的患者，如果在研究治療開(kāi)始之前停止治療或接受低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療（≤10 mg潑尼松或等效藥物）至少2周，則合格。
4、患者在篩選前3年內(nèi)患有除研究中的疾病以外的惡性腫瘤病史。
5、具有臨床顯著心血管疾病病史。
6、患者患有軟腦膜疾病。
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