腫瘤突變負(fù)荷，英文縮寫為TMB一般是指特定區(qū)域內(nèi)體細(xì)胞非同義突變的個數(shù)，通常用每兆堿基有多少個突變表示（XX個突變/Mb），這里的體細(xì)胞是相對于生殖細(xì)胞的概念，這類細(xì)胞的遺傳信息不會像生殖細(xì)胞那樣遺傳給下一代。
TMB數(shù)值可反映腫瘤內(nèi)產(chǎn)生腫瘤新抗原的潛力，與DNA修復(fù)缺陷密切相關(guān)，在多種腫瘤中dMMR和MSI-H患者具有較高的TMB。
在肺癌患者臨床特征中，吸煙與高TMB相關(guān)性報道最多，多數(shù)研究顯示這種相關(guān)性非常顯著。但我們要注意這些是相關(guān)性研究，相關(guān)性≠因果關(guān)系，一個患者的TMB高不高，最終還是要看檢測結(jié)果。
圖一 TMB與吸煙研究匯總
腫瘤組織TMB（tTMB）是一個新興的獨(dú)立免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療療效預(yù)測標(biāo)志物，與多種腫瘤類型ICIs單藥或兩種ICIs聯(lián)合治療的療效相關(guān)，一般來說TMB越高療效越可能好。推薦既往標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展且沒有更好替代療法的實(shí)體瘤患者，尤其是有可能是高TMB的患者進(jìn)行TMB檢測，有助于擴(kuò)大免疫治療獲益人群。中國人群 TMB的獨(dú)立預(yù)測價值仍需更多前瞻性研究驗證。這里的ICIs目前主要是指PD-1/PD-L1單抗以及CTLA-4單抗。值得注意的是，目前的研究顯示TMB與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合化療治療肺癌的療效無關(guān)。
當(dāng)然臨床上因為各種原因獲取腫瘤組織檢測TMB有困難，那么能不能用血液TMB代替腫瘤組織TMB呢？目前研究證據(jù)顯示在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中血液TMB（bTMB）與tTMB具有顯著相關(guān)性，但bTMB檢測無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)高bTMB與NSCLC患者接受單藥ICIs治療獲益顯著相關(guān)，但尚未獲得高級別前瞻性臨床研究證實(shí)。
總的來說TMB在臨床應(yīng)用中還處于初始階段，檢測技術(shù)還在不斷完善，臨床意義也在不斷豐富。最近有研究發(fā)現(xiàn)，TMB與其他腫瘤免疫治療相關(guān)標(biāo)志物（如PD-L1、MSI）聯(lián)合應(yīng)用，或能提高免疫治療療效預(yù)測的準(zhǔn)確性和精確性，但具體的聯(lián)合策略還需要進(jìn)一步探索。
推薦使用近期石蠟包埋腫瘤組織樣本進(jìn)行tTMB檢測，待檢測組織應(yīng)首先完成病理質(zhì)控并確保惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)能夠滿足檢測要求。為過濾胚系突變對后續(xù)tTMB評估的影響，應(yīng)采集患者外周血、唾液或正常組織作為對照樣本。
出于成本考慮，目前TMB檢測的方法多數(shù)是采用基于Panel（基因組）的靶向測序，因此需要確保其結(jié)果與全外顯子測序（WES）評估的TMB具有一致性。一般來說大Panel的TMB檢測，因為涵蓋的基因較多，與WES評估的TMB一致性較高。靶向測序Panel覆蓋范圍原則上不應(yīng)＜1.0 Mb，最低有效測序深度應(yīng)≥500×。建議進(jìn)行TMB檢測的靶向測序Panel盡可能涵蓋患者更多的其他分子遺傳信息，包括可指導(dǎo)靶向治療的驅(qū)動基因突變、與基因變異產(chǎn)生相關(guān)的免疫治療正向預(yù)測因子以及可能的免疫治療負(fù)向預(yù)測因子。
值得注意的是，不同靶向測序Panel的TMB檢測體系之間TMB閾值不能通用，就是說不同檢測機(jī)構(gòu)的TMB檢測結(jié)果有時不能直接比較。
