上一期，我們說了罕見基因變異的靶向藥，包括EGFR罕見突變、EGFR20外顯子插入突變、KRAS突變、BRAF突變，其中KRAS突變按照官方統(tǒng)計的比例來說，其實不算罕見，但是，這樣一個和EGFR同期最早發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因卻少有被靶向治療的研究眷顧，好在近期有了新藥臨床的期待。
今天，我們將說一下RET融合、NTRK融合、MET基因變異。
簡單說一下，正常體細胞也有RET基因的表達，對維持細胞生存具有重要意義，但是正常情況下RET基因的表達的產(chǎn)物應該具有可控的活性和時效性，就像偶爾讓你吃龍蝦大餐或許很愜意，但是如果一天三頓，連續(xù)一個月……可能以后看見帶殼的或者帶鉗子的就吐了……RET基因一旦和一些基因融合，產(chǎn)生的物質(zhì)就是缺乏可控的活性和時效性，刺激細胞瘋狂掠奪營養(yǎng)和發(fā)生可怕的增殖——癌變。因此，我們說RET基因是原癌基因其實不完全準確，應該講當RET基因出現(xiàn)一些有驅(qū)動細胞癌變的融合變異才是原癌基因，這個融合的伴侶基因最常見的是KIF5B基因，此外還有CCDC6和COA4等。
需要注意的是，并不是看見RET基因變異就滿處找RET基因的相關(guān)藥物，依據(jù)當前研究程度，在肺癌中，RET基因融合是驅(qū)動基因，可以尋找針對性的靶向藥物，而RET基因的錯義突變（也叫點突變）并不是肺癌的驅(qū)動基因變異，不推薦嘗試RET基因的相關(guān)靶向藥。
融合和錯義突變什么關(guān)系呢？一張往期肺騰講堂的舊圖奉上。
融合，就是兩個原本八竿子打不著的基因現(xiàn)在成功牽手不如婚姻殿堂了；錯義，就是某一個基因不小心磕掉了一顆牙結(jié)果裝了個不太對齒的假牙。重復一遍，在肺癌中，RET基因融合是驅(qū)動基因，錯義突變不是。
那么藥物怎么找呢？
當前國內(nèi)上市有多個RET融合相關(guān)的多靶點靶向藥，客觀緩解率（有些藥物因例數(shù)少，將來很可能修改）如下表：
這里需要明確說一下，凡德他尼、侖伐替尼、卡博替尼都是包括抗血管內(nèi)皮因子（VEGFR）的多靶點藥物，因此，針對RET融合的有效率計算存在先天性的偏差，不能排除有效的患者是主要受益于抗血管作用。盡管侖伐替尼的客觀緩解率（客觀緩解需要腫瘤明顯縮小）只有16%，但是疾病控制率達到了76%，也就是說，很多患者用藥后病情穩(wěn)定，也記在藥物的功勞簿里。
Pralsetinib和Selpercatinib兩個RET明星藥物，在有效率方面實在過于接近，都是初治70%多，二線及以上的60%多，希望下一步能夠公布在各個不同融合類型方面的數(shù)據(jù)。
NTRK融合這個基因變異在肺癌中的罕見程度，怎么說呢，你知道只買一注彩票就中獎的幾率吧？可是很多朋友也在基因檢測報告里看到了NTRK基因突變，但是很遺憾，NTRK的點突變不能作為肺癌的驅(qū)動基因?qū)Υ?/strong>，與RET類似，當前研究認為只有融合才可以。
相比于RET，NTRK的生活作風有點問題，首先NTRK就有“三重身份”，分別是NTRK1、NTRK2、NTRK3，而不同的NTRK又有多個“伴侶基因”，截止2019年，NTRK融合已經(jīng)有22種不同的類型，涉及一半以上的實體瘤發(fā)病位置……
CD74-NTRK1 ，CD74這不是ROS1經(jīng)常見到的伴侶基因嗎？ROS1表示頭頂有點綠。
TP53-NTRK1 ，厲害了，原癌基因（驅(qū)動基因）與抑癌基因TP53融合了，貓鼠一家。
看出來NTRK有多亂了嗎？
更亂來的還有信號通路，還記得之前文章里這個圖嗎？
NTRK正是可以編碼跨膜蛋白的基因之一，負責接收信號，讓細胞完成某些指令。但是……
當一個邪惡的伴侶基因來給NTRK吹枕邊風的時候，細胞就進入了自主的無序增殖，不再依靠上方的指令。
我們再來看看用藥。
NTRK融合變異的用藥，已上市的只有兩個，Larotrectinib（拉羅替尼）和Entrectinib（恩曲替尼），客觀緩解率分別為75%-81%（拉羅替尼全癌種）和57.4%（恩曲替尼全癌種），但是并不能確定拉羅替尼優(yōu)于恩曲替尼，畢竟兩個藥物的基礎(chǔ)研究患者條件不同，期待接下來的國內(nèi)臨床試驗能給出肺癌患者的對比數(shù)據(jù)。
當前也有國內(nèi)新藥參與到了NTRK融合的相關(guān)治療研究中，TL118的臨床試驗就正在展開，如果你有查到NTRK融合變異，或者遇上NTRK融合變異的朋友，歡迎聯(lián)系肺騰。
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不同于以上兩個融合RET和NTRK是被伴侶基因策反了，MET基因出現(xiàn)的問題基本上是自我膨脹，常見的驅(qū)動型變異是MET擴增和MET-14跳躍突變，還有MET Y1230/D1228錯義突變。
MET基因編碼的物質(zhì)也是細胞膜上的受體之一，這張圖又來了。
在完成了接收信號使命之后，C-MET蛋白應該被分解的，但是這三類常見的MET改變造成結(jié)果卻是細胞膜上的C-MET蛋白大量存在，細胞不斷接收增殖信號。這又是怎么回事呢？
（1）MET擴增可以看做原本應該一個體育老師讓你去跑一圈，現(xiàn)在幾十個體育老師每人讓你跑一圈。
（2）MET Y1230/D1228錯義突變則是影響一些藥物和C-MET蛋白的結(jié)合位點，相當于腫瘤臨時換了鎖芯，原有靶向藥打不開C-MET蛋白的門。
（3）比較復雜的在別的驅(qū)動基因里沒有說過的跳躍突變。
所謂的MET-14跳躍突變就是MET基因的14外顯子在發(fā)生某些突變，如錯義、缺失、插入等改變的時候，在由DNA轉(zhuǎn)錄RNA的過程中，被發(fā)現(xiàn)這里出故障了，可是RNA剪切酶有沒有權(quán)利去糾正DNA的錯誤，只好把出錯的這部分，也就是14外顯子轉(zhuǎn)錄的這一段RNA被切掉了，13和15直接連在了一起，看起來就像是數(shù)數(shù)的時候數(shù)完13就數(shù)15，跳過了14，于是乎，在接下來翻譯成蛋白的時候就沒有14外顯子的這一段，可是14外顯子表達的這一段在C-MET蛋白上是至關(guān)重要的，因為這里是C-MET蛋白水解酶的結(jié)合位點，也就是說，腫瘤細胞只生產(chǎn)C-MET蛋白，不分解C-MET蛋白，于是細胞表面的C-MET蛋白越來越多，就和MET擴增效果一樣了，多跑了多少圈就數(shù)不過來了。
簡單說，就是：
14在，水解快；（如上圖左）
14丟，水解休。（如上圖右）
那么，既然是變異類型不同，MET變異的用藥又有什么區(qū)別呢？
當然，這個圖拿來用的，不是讓你背下來的，相比于去記三類變異類型和對應藥物，不如收藏在手機里。
D1228E可以嘗試卡馬替尼，D1228A、D1228Y，很可能卡博替尼效果不佳。
Savolitinib在上市之后，通用名由原來的沃利替尼改為賽沃替尼。
當某一個MET相關(guān)藥物出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的時候，進一步基因檢測是精準挑選下一個藥物的最佳依據(jù)，那么沒有機會基因檢測呢？當克唑替尼耐藥的時候，卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib、卡博替尼都有可能有效；當卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib其中一個耐藥的時候，另外兩個的靶點幾乎一致，沒什么換的必要，D1228和Y1230錯義突變是發(fā)生率最高的耐藥原因，卡博替尼是優(yōu)先的選項。而對于同時存在EGFR突變的患者，新藥Amivantamab的臨床試驗應該優(yōu)先考慮。
