KRAS突變一直以來是號稱“難以成藥”的突變，直至2019年AMG 510（Sotorasib）橫空出世，KRAS突變中的G12C突變終于有了靶向藥，13%的肺腺癌患者有望獲益。WCLC 2020報道的AMG 510最新療效數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率為37.1%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，作為二線治療療效優(yōu)秀，但與我們期望的可以用于一線靶向治療的療效仍有差距，WCLC 2020大會又有什么新方法提高KRAS靶向治療的療效呢？ Sotorasib有望讓13%的肺腺癌患者獲益 KRAS G12C突變是KRAS突變最常見的一個類型，13%的肺癌患者攜帶KRAS G12C突變，安進的AMG 510 （Sotorasib）是KRAS突變靶向藥中研究進度最快的。 WCLC 2020大會報道了Sotorasib 的II期臨床研究CodeBreak100，該研究納入126例先前接受過免疫治療或含鉑化療的KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者，入組患者接受每天一次口服960mg的Sotorasib治療，直至疾病進展或不能耐受不良反應(yīng)。
圖一 CodeBreak 100研究入組患者基線特征，絕大部分患者都接受過免疫治療和含鉑化療，多數(shù)患者為吸煙者。
結(jié)果Sotorasib治療的客觀緩解率為37.1%，有3例（3.4%）患者完全緩解，43.5%的患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為80.6%。81%的患者腫瘤縮小，而在客觀緩解的患者中腫瘤縮小的中位比例為60%。
圖二 緩解率和腫瘤變化瀑布圖
Sotorasib治療能讓大部分患者的腫瘤縮小，但是能不能持久呢？中位隨訪6.9個月后，仍有52.2%的緩解患者依然在接受治療，疾病未有進展，中位緩解持續(xù)時間尚未達到，而中位無進展生存期則為6.8個月?？梢哉fSotorasib治療作為二線治療，緩解時間是持久的。
圖三 Sotorasib治療的無進展生存期曲線，似乎下降比較平緩。
Sotorasib治療的安全性良好，多數(shù)治療相關(guān)不良反應(yīng)為輕度的1-2級，嚴(yán)重的3級不良反應(yīng)發(fā)生率為19.8%，包括腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高，1例患者出現(xiàn)4級不良反應(yīng)為肺炎和呼吸困難。沒有致死性的不良反應(yīng)，7.1%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)終止治療，22.2%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)降低劑量。
常見不良反應(yīng)（發(fā)生率超過5%）有腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞、嘔吐、堿性磷酸酶升高和斑丘疹。據(jù)悉Sotorasib已準(zhǔn)備在中國開展臨床研究。
圖四 不良反應(yīng)匯總
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如何進一步提高KRAS靶向治療的療效呢？
就CodeBreak100研究數(shù)據(jù)看，Sotorasib作為二線治療的療效要比多西他賽或多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗要好，相信獲批二線治療適應(yīng)癥問題不大，但是比EGFR、ALK這些靶向藥的療效還是要遜色一些，單藥作為一線治療還需更多證據(jù)。
為什么Sotorasib的ORR偏低呢？首先可能是因為是二線治療，患者經(jīng)過化療和免疫治療，對腫瘤的基因狀態(tài)造成了影響。二，可能是因為KRAS G12C突變是一個異質(zhì)性大的群體，很多患者是吸煙者，存在著不少共突變基因。CodeBreak100研究的探索性分析顯示雖然在不同PD-L1表達水平和STK11/KEAP1共突變患者中都有緩解病例，但緩解率不一樣。
首先是隨著PD-L1表達的增加，Sotorasib的ORR似乎有降低趨勢， 我們知道入組的患者絕大部分是免疫治療失敗的患者，免疫治療之后腫瘤基因發(fā)生了什么改變，跟PD-L1表達有什么關(guān)系，又會對Sotorasib療效有什么影響，目前知之甚少。
圖五 不同PD-L1表達水平和STK11/KEAP突變患者的緩解率
共突變對Sotorasib療效的影響比較有意思，似乎KEAP1突變患者的緩解率比較低，而KEAP1野生型則緩解率比較高，而STK11突變則對療效無影響。再看看另一種KRAS G12C靶向藥Adagrasib（MRTX849.），則發(fā)現(xiàn)STK11突變，KEAP1野生以及TP53突變的緩解率較高，為什么會這樣目前也不清楚，但也提供了思路或許可以通過共突變篩選靶向治療獲益更大的患者接受一線靶向治療。
圖六 不同共突變可能影響KRAS G12C靶向藥療效
對付異質(zhì)性大的腫瘤，除了再次精選獲益大的患者，還可以聯(lián)合治療，Sotorasib和Adagrasib都有一大堆聯(lián)合治療的臨床研究準(zhǔn)備開展，包括聯(lián)合K藥免疫治療，聯(lián)合阿法替尼，聯(lián)合CDK4/6抑制劑等。
圖七 聯(lián)合治療臨床前研究
總之，KRAS G12C突變已經(jīng)有靶向藥可用，二線治療療效較好，通過共突變進一步篩選患者和聯(lián)合治療或能進一步提高療效。
此前，肺騰多次報道過KRAS患者關(guān)注的新藥AMG510研究進展，也有成功幫助首位中國患者赴美參加AMG510臨床試驗的經(jīng)驗（該患者也是唯一參加該臨床試驗的中國患者）。
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參考資料
PS01.07 - CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer. WCLC 2020
