術(shù)后輔助治療可清除殘余的微小轉(zhuǎn)移灶，有效的輔助治療可減少復(fù)發(fā)，提高治愈率。目前非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療是化療，近年EGFR-TKI輔助治療適應(yīng)癥紛紛獲批，但其能否真正治愈患者仍有爭議。另一方面輔助免疫治療更有治愈潛力，今年ASCO年會報(bào)道了阿替利珠單抗輔助免疫治療III期臨床研究，結(jié)果阿替利珠單抗輔助治療可顯著延長PD-L1陽性II-IIIA期患者的無進(jìn)展生存期，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低34%，這是首個報(bào)道陽性結(jié)果的輔助免疫治療III期研究，然而所有患者都能從輔助免疫治療獲益嗎？
單純的一代EGFR-TKI輔助治療只能延遲復(fù)發(fā)
今年ASCO年會報(bào)道了日本的2年吉非替尼輔助治療對比輔助化療的IMPACT研究，這幾乎是我國ADJUVANT研究的“翻版”，結(jié)果也毫無意外，雖然中位無疾病生存期（DFS）都有延長，但兩個研究的試驗(yàn)組和對照組的DFS曲線都不約而同地在48個月時交匯，這正好是吉非替尼停藥后兩年。此外厄洛替尼輔助治療的SELECT研究中DFS曲線也在厄洛替尼停藥后25個月交匯。
上述這些研究的試驗(yàn)組和對照組的DFS曲線交匯都說明單純的一代EGFR-TKI的2年輔助治療僅僅是將復(fù)發(fā)推遲了2年左右，并不能減少復(fù)發(fā)，最終自然也無法明顯改善患者的總生存期（OS）。
圖一 IMPACT研究與ADJUVANT研究DFS曲線和OS曲線對比，兩個研究結(jié)果相似，停藥后吉非替尼組DFS曲線迅速下降，輔助吉非替尼治療相比化療無法改善患者總生存期。
第一代不行，那第三代的奧希替尼呢？奧希替尼輔助治療的ADAURA研究與上述的研究不同，奧希替尼組的患者同樣有接受過輔助化療，而且奧希替尼預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的能力強(qiáng)于一代TKI，因此ADAURA研究中奧希替尼組患者的OS仍有希望顯著改善，但這也說明在EGFR突變患者的輔助治療中，化療的地位依然無法取代。
圖二 IMPACT研究中首次復(fù)發(fā)位置，可見吉非替尼組患者首次復(fù)發(fā)位置為腦部的比例較化療更高，凸顯吉非替尼較弱的腦部控制力
還有一個問題，如果EGFR-TKI輔助治療僅延遲復(fù)發(fā)而不能治愈患者，那么TKI輔助治療是否會對復(fù)發(fā)后的TKI治療有不良影響呢？就目前的證據(jù)來看，TKI輔助治療組患者復(fù)發(fā)后接受后續(xù)TKI治療的療效與化療組相比無明顯差異。
圖三CTONG1103研究與SELECT研究顯示TKI輔助治療復(fù)發(fā)后再次TKI治療療效不受影響
輔助免疫治療確切降低復(fù)發(fā)率
今年ASCO年會報(bào)道了阿替利珠單抗（PD-L1單抗，商品名泰圣奇）輔助治療的IMpower010研究，這個研究的設(shè)計(jì)同樣沒有舍棄輔助化療，研究納入IB-IIIA期，經(jīng)手術(shù)完全切除腫瘤的非小細(xì)胞肺癌患者，所有入組患者在隨機(jī)分組前均接受過至多4周期的含鉑輔助化療?；颊唠S機(jī)1：1接受12個月阿替利珠單抗輔助治療或最佳支持護(hù)理（BSC），即空窗觀察。兩組之間不能跨組，即BSC組患者復(fù)發(fā)后不能跨組接受阿替利珠單抗治療。
圖四IMpower010研究設(shè)計(jì)
結(jié)果阿替利珠單抗組的DFS在意向治療人群（ITT，所有入組IB-IIIA期患者），所有隨機(jī)化分組的II-IIIA期人群以及PD-L1≥1%，II-IIIA期人群中相比BSC組都有改善，3年DFS率均超過55%。
值得的注意的是在上述三個主要分析人群中兩組的DFS曲線開始不久就明顯分離，而且36個月后，即阿替利珠單抗停藥2年后依然未交匯，目前兩組DFS曲線已經(jīng)走平也未見交匯。由此可見輔助免疫治療的療效很持久，停藥后2年依然能降低患者的復(fù)發(fā)率，不像TKI輔助治療，停藥后DFS曲線迅速下降，大量患者復(fù)發(fā)。
圖五 IMpower010主要分析人群的DFS曲線，留意兩組曲線持久分離，ITT人群獲益未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性預(yù)設(shè)閾值
誰能從輔助免疫治療獲益？
雖然IMpower010研究三個主要分析人群中阿替利珠單抗組的DFS均有改善，但實(shí)際上只有PD-L1≥1%，II-IIIA期人群獲益最明顯，DFS HR 0.66（0.50，0.88），顯然另外兩個人群數(shù)據(jù)上的獲益也是由這一人群所驅(qū)動，這說明并不是所有人都能獲益，比如EGFR/ALK患者能獲益嗎？PD-L1低表達(dá)（1-49%）人群有獲益嗎？我們需要仔細(xì)看看亞組分析。
在獲益最明顯的PD-L1≥1%，II-IIIA期人群中，仍在吸煙的患者反而是BSC組有優(yōu)勢，而我們關(guān)心的EGFR突變患者，阿替利珠單抗組是有DFS獲益趨勢，但是這個優(yōu)勢有一定隨機(jī)性（HR區(qū)間跨過了1），而ALK融合患者兩組DFS獲益無差異，此外疾病分期為N0，即無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者兩組DFS獲益差異不大。
圖六PD-L1≥1%，II-IIIA期人群不同亞組DFS獲益
在隨機(jī)化分組的II-IIIA期人群中，仍在吸煙、N0的患者阿替利珠單抗組的DFS依然無獲益。
PD-L1陰性患者阿替利珠單抗組DFS無獲益，值得的注意的是PD-L1陽性患者只分為PD-L1≥50%和PD-L1≥1%兩個亞組，這種亞組定義被觀看會議直播的觀眾戲稱為“俄羅斯套娃”，并不能反映PD-L1低表達(dá)（1-49%）患者的實(shí)際DFS獲益，這些低表達(dá)患者的DFS獲益可能被高表達(dá)患者“平均”拉高了，研究人員對此回應(yīng)是目前并未有PD-L1低表達(dá)患者的獲益數(shù)據(jù)，在后續(xù)會對這一人群進(jìn)行研究。
EGFR突變患者阿替利珠單抗單抗組DFS無獲益，提示EGFR突變患者能否從阿替利珠單抗輔助治療獲益，可能會受PD-L1表達(dá)影響，PD-L1強(qiáng)陽性獲益可能會較明顯。ALK融合患者阿替利珠單抗組依然DFS無獲益。
圖七 隨機(jī)化分組的II-IIIA期人群不同亞組DFS獲益，紅框?yàn)椴煌琍D-L1表達(dá)亞組獲益
圖八 IMpower010研究與PACIFIC研究不同PD-L1表達(dá)亞組獲益，提示輔助免疫治療療效受PD-L1表達(dá)影響，高表達(dá)患者獲益最明顯
輔助免疫治療能治愈患者嗎？
IMpower010研究顯示阿替利珠單抗輔助治療可顯著延長PD-L1≥1%，II-IIIA期人群的中位DFS，但能否提高患者治愈率，還要看DFS優(yōu)勢能否維持5年以上，DFS優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢，對此仍有待時間給出答案，基于免疫治療療效持久的特點(diǎn)，輔助免疫治療提高患者治愈率的希望是很大的。
IMpower010研究提示了輔助免疫治療巨大治愈潛力，但對于特定人群，比如EGFR突變患者，其獲益依然不夠顯著，因此TKI輔助治療依然有重要位置。對于PD-L1低表達(dá)人群（1-49%）能否從輔助免疫治療仍有待研究。
免疫治療繼續(xù)向前——新輔助免疫治療
新輔助治療是指手術(shù)前的治療，免疫治療用于新輔助治療有特定的優(yōu)勢，由于腫瘤未切除，因此有更充足的腫瘤特異性抗原刺激免疫系統(tǒng)，有可能誘導(dǎo)更持久的免疫保護(hù)。術(shù)前治療由于腫瘤仍在，因此可以觀察腫瘤對治療的反應(yīng)以便調(diào)整術(shù)后輔助治療的方案,術(shù)后通過腫瘤樣本病理分析也能預(yù)測患者能否從新輔助治療獲益。當(dāng)然新輔助治療也有可能導(dǎo)致手術(shù)的延遲。
CTONG1103研究顯示厄洛替尼新輔助治療后未觀察到PCR，提示新輔助TKI治療并不能明顯刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)持久的免疫保護(hù)，今年ASCO年會報(bào)道的CTONG1103研究最終的OS結(jié)果也顯示新輔助厄洛替尼+1年輔助厄洛替尼相比化療不能顯著改善EGFR突變的IIIA2-N2期患者的OS（42.2個月vs 36.9個月）。
Checkmate 816研究顯示O藥（納武利尤單抗）+化療新輔助治療的完全病理緩解率（PCR）顯著高于新輔助化療（24%VS 2.2%），而并未導(dǎo)致明顯的手術(shù)延遲，提示免疫治療提前的優(yōu)勢，當(dāng)然高PCR率能否真正轉(zhuǎn)化為治愈率的提高仍有待觀察。
圖九Checkmate 816研究預(yù)示新輔助免疫治療的強(qiáng)大治愈力
參考資料：
Zofia Piotrowska. Role of Targeted Therapy and Immunotherapy in Resected Non-Small Cell Lung Cancer.ASCO 2021
