6月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥賽沃替尼片（商品名：沃瑞沙/ORPATHYS）上市，用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。這標(biāo)志著中國(guó)大陸MET 外顯子14跳變（以下簡(jiǎn)稱METex14）患者終于有靶向藥可用！ 目前全球共有特泊替尼(Tepotinib)、卡馬替尼(Capmatinib)和賽沃替尼（Savolitinib）三種MET靶向藥獲批，前兩者已在國(guó)外上市。 認(rèn)識(shí)MET外顯子14跳變肺癌 來(lái)自不同國(guó)家的研究報(bào)道，METex14在肺腺癌中的患病率約為3%，高于鱗狀細(xì)胞癌 (1%) 和小細(xì)胞肺癌 (0-0.2%)，但遠(yuǎn)低于腺鱗癌 (6%) 和肺肉瘤樣癌 (9-22%)。在女性中也觀察到METex14比例高于男性，METex14的患者通常年紀(jì)較大，不同研究報(bào)告的中位年齡為 71.4 歲至 76.7 歲。具有 METex14的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）似乎是一種高度侵襲性的亞型：大約 88.2%（34 例轉(zhuǎn)移性疾病患者中）的METex14 NSCLC患者在多于一個(gè)部位發(fā)生轉(zhuǎn)移，22.6%（在84 例患者中）METex14 NSCLC患者患有多灶性疾病。Gow等人的研究顯示IV期METex14 NSCLC患者（n =18）的中位總生存期（OS）為6.7個(gè)月，與陰性驅(qū)動(dòng)突變患者（n =210；11.2個(gè)月）相比無(wú)顯著差異。Awad等人進(jìn)行的另一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了 34例從未接受過(guò)MET抑制劑的IV 期METex14 NSCLC 患者，中位 OS 為 8.1 個(gè)月。 現(xiàn)有獲批的METex14靶向藥 METex14 NSCLC據(jù)報(bào)道免疫治療效果不佳，目前針對(duì)性的靶向治療藥物為口服的TKI。現(xiàn)有獲批的三種MET TKI既缺乏頭對(duì)頭研究，也缺乏對(duì)照性研究，所以療效數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行直接比較。從客觀緩解率看，三種藥物都在50%上下，比化療要高，也比克唑替尼要高。 三種MET TKI不良反應(yīng)都主要是外周水腫和胃腸道不良反應(yīng)，但賽沃替尼要注意藥物性肝損和超敏反應(yīng)。
圖一 克唑替尼（未獲批MET適應(yīng)癥）、賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼治療METex14療效比較
特泊替尼是全球最早獲批（2020年3月在日本）的MET TKI，研究人員在關(guān)鍵的 II期 VISION 研究 (NCT02864992) 中評(píng)估了特泊替尼的療效和安全性，這是一項(xiàng)單臂、多隊(duì)列研究，所有入組患者每天一次口服特泊替尼 500 mg。
根據(jù)隊(duì)列 A 數(shù)據(jù)的初步分析，該隊(duì)列納入了METex14患者，截至 2020 年 1 月 1 日，99 例患者已被隨訪至少 9 個(gè)月。獨(dú)立審查的 客觀緩解（ORR） 為 46%（95% CI，36%-57%)。通過(guò)液體活檢（ORR，48%）與組織活檢（ORR，50%）確定突變狀態(tài)的患者之間的 ORR 具有可比性。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括外周水腫、惡心和腹瀉；外周水腫是最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)。27.6%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的≥3級(jí)的不良反應(yīng)，32.9%的患者需要減少劑量，11.2%的患者需要永久停藥。
在2020年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)世界肺癌大會(huì)（WCLC 2020）上報(bào)告了最新結(jié)果。在 152 例患者中，其中 83 例接受過(guò)既往治療，總體ORR 為 44.7%（95% CI，36.7%-53.0%），中位 緩解持續(xù)時(shí)間（DOR） 為 11.1 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） 為 8.9 個(gè)月（95% CI，8.2-11.2 ）。初治患者和既往治療患者的 ORR 分別為 44.9%（95% CI，32.9%-57.4%）和 46.6%（95% CI，33.7%-55.9%）。
根據(jù)在 2021 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 年會(huì)上公布的研究結(jié)果，特泊替尼還證明了在 VISION 試驗(yàn)期間接受治療的腦轉(zhuǎn)移患者的臨床益處。在屬于隊(duì)列 A 的 23 例腦轉(zhuǎn)移患者中，根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)，ORR 為 47.8%（95% CI，51.6%89.8%）。
根據(jù) GEOMETRY Mono-1 研究 (NCT02414139) 的結(jié)果，卡馬替尼 于 2020 年 5 月成為美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) MET 抑制劑，這是一項(xiàng)針對(duì) MET 失調(diào)的 NSCLC 患者的多隊(duì)列研究。
研究包納入97 例具有 METex14患者，其中 69 例曾接受過(guò) 1 或 2 線治療，28 例未接受過(guò)治療。患者每天口服兩次 400 毫克卡馬替尼。
既往接受過(guò)治療的患者的 ORR 為 41%（95% CI，29%-53%），未接受過(guò)治療的患者ORR為 68%（95% CI，48%-84%），中位緩解持續(xù)時(shí)間（ DOR）分別為 9.7 個(gè)月和 12.6 個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為54%。所有研究患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是外周水腫、惡心和嘔吐，主要是 1 級(jí)或 2級(jí)。外周水腫是最常見(jiàn)的 3 級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)。隨餐服藥不影響卡馬替尼療效且能減少胃腸道不良反應(yīng)。
ASCO 2020虛擬年會(huì)報(bào)道一項(xiàng)中國(guó)的多中心、單組II期研究，該研究在患有不可切除或轉(zhuǎn)移性的METex14肺肉瘤樣癌的患者（PSC；n?=?25）和其他類型的NSCLC患者（n?=?45）中評(píng)估了賽沃替尼的療效和安全性。入組的患者不耐受化療或化療無(wú)效。
PSC是一種罕見(jiàn)的NSCLC，其臨床表現(xiàn)尤其具有侵襲性，且預(yù)后不良，通常對(duì)化療有耐受性。賽沃替尼按體重調(diào)整劑量，體重≥?50?kg和<?50?kg的患者每日劑量分別為600?mg和400?mg。
賽沃替尼顯示出強(qiáng)大而持久的活性，在療效可評(píng)估組中的ORR為49.2%，有腦轉(zhuǎn)移患者緩解病例報(bào)道。中位DOR為9.6個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月；PSC患者的PFS比其他NSCLC類型的患者短（分別為5.5個(gè)月和9.7個(gè)月）。此外，既往接受過(guò)治療的組中的PFS（13.8個(gè)月）比初治隊(duì)列（5.6個(gè)月）更長(zhǎng)，這是因?yàn)槌踔侮?duì)列中有更高比例（近一半）PSC患者。中位OS為14.0個(gè)月。
最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括外周水腫、惡心、丙氨酸和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、嘔吐和低白蛋白血癥。25.7%的患者發(fā)生了與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肝功能損害、藥物超敏反應(yīng)和發(fā)熱。1例患者死于腫瘤溶解綜合征。14.3%（10例）的患者因不良反應(yīng)而停止治療（其中藥物性肝損和藥物超敏反應(yīng)各2例）。總體而言，沃利替尼表現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性和可接受的耐受性。
耐藥機(jī)制
MET的耐藥機(jī)制包括MET基因二次突變，HGF擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增或突變、MDM2擴(kuò)增、KRAS G13V突變、RASA1 S742*突變。目前獲批上市的均屬于Ib型抑制劑，MET基因的耐藥二次突變高度重合，意味著很可能會(huì)交叉耐藥，因此耐藥后二次活檢才能指導(dǎo)個(gè)體化治療。
圖二 不同MET TKI對(duì)不同的MET 外顯子14 二次突變的半數(shù)抑制濃度（IC50），綠色為強(qiáng)抑制，黃色為弱抑制，紅色為無(wú)效，目前獲批的TKI均為TYP Ib型TKI
賽沃替尼的上市代表著中國(guó)MET異?；颊哂侄嗔艘环N高效低毒的治療選擇，但這只是重要的第一步，后續(xù)仍需要更多類型的MET靶向藥，如單克隆抗體（JNJ-372）豐富我們的武器庫(kù)好多付不斷變化的癌細(xì)胞。（目前JNJ-372正在開(kāi)展相關(guān)臨床，如果您是MET異?；颊?，有意愿入組臨床，歡迎直接聯(lián)系肺騰小助手咨詢。）
參考資料：
1.Hatim Husain, MD. Expanding the Reach of MET-Directed Therapy. 2020 ASCO Virtual Scientific Program.
2.Jane de Lartigue, PhD. MET Inhibitors Find Their Niche in NSCLC. OncologyLive, Vol. 22/No. 12, Volume 22, Issue 12 Pages: 58-61
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