對于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），有效的治療只要能耐受一般是不會(huì)停止的。但是如果晚期患者經(jīng)過綜合治療后腫瘤完全緩解（CR），還需要一直治療嗎？WCLC 2021報(bào)道了廣東省人民醫(yī)院一項(xiàng)研究，研究證實(shí)寡轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC患者通過靶向和局部治療后實(shí)現(xiàn)CR，且血液檢測微小殘留病灶（MRD）為陰性后，暫停靶向藥治療的可行性。 藥物假期（drug holiday）是指患者停止用藥一段時(shí)間，可能從幾天、幾個(gè)月甚至到幾年。藥物假期有可能通過減少藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇壓力而起到延緩藥物耐藥的作用，而且藥物假期也能減少藥物毒性蓄積，提高患者的生活質(zhì)量，此外還能降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 藥物假期的好處雖然令人向往，但是落到現(xiàn)實(shí)，停藥后腫瘤進(jìn)展，尤其是迅速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)依然令人顧忌。如何能篩選出停藥后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低的患者是藥物假期可行的前提。 另一方面局部鞏固治療（LCT）已被證實(shí)可提高接受靶向治療的晚期NSCLC患者的總體生存率，目前推薦LCT后繼續(xù)靶向治療。LCT后實(shí)現(xiàn)CR的晚期能否停藥呢？ WCLC 2021報(bào)道了廣東省人民醫(yī)院的一項(xiàng)小型的探索性研究，這是CTONG 1602（NCT03046316）研究的一部分。 研究招募一線靶向治療后未進(jìn)展且接受了LCT的EGFR突變寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，對這些患者進(jìn)行血液微小殘留病灶（MRD）檢測，這其實(shí)是ctDNA的NGS檢測，包含338個(gè)基因。
圖一 MRD檢測
如果患者全部符合以下4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則可停止EGFR靶向治療，進(jìn)入藥物假期。
（1）手術(shù)后無影像可見病灶；(2) 陰性 MRD；(3)血清癌胚抗原(CEA)正常；(4)無癥狀。陰性 MRD 定義為未檢測到驅(qū)動(dòng)基因或最多檢測到一種癌癥相關(guān)基因。
進(jìn)入藥物假期的患者，每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，如果隨訪期間上述任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不達(dá)標(biāo)，則重啟EGFR靶向治療。
2019 年 6 月至 2021 年 2 月期間，38 例 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者在一線靶向治療后的LCT 后進(jìn)行 MRD 篩查。除 2 例 MRD 陽性患者外，36 例患者符合藥物假期標(biāo)準(zhǔn)，有7 例患者拒絕停藥，結(jié)果有29例患者進(jìn)入藥物假期。
對于29例進(jìn)入藥物假期的患者，先前的一線靶向治療的中位持續(xù)時(shí)間為298 天（0-1699 天）。藥物假期中位時(shí)間為 117 天（5-434 天）。
11 例(37.9%) 患者在隨訪期間至少一項(xiàng)藥物假期標(biāo)準(zhǔn)不達(dá)標(biāo)，這些不達(dá)標(biāo)患者的藥物假期中位時(shí)間為 165 天（55-434 天）。
上述11例患者中的6 例出現(xiàn)影像可見的病灶，5 例患者在先前的疾病部位復(fù)發(fā)（2例在肺部，3例在腦部），1例患者在新部位（腦）復(fù)發(fā)。所有這6例患者 (100%) 的EGFR靶向藥再次治療都有療效。
其余5 例患者為隨訪期間MRD陽性（EGFR 突變）和/或 CEA 水平升高。這5例患者在 EGFR靶向藥再次治療 3 個(gè)月后再次滿足藥物假期標(biāo)準(zhǔn)，其中 2 例因此獲得了第二個(gè)藥物假期。
廣東省人民醫(yī)院的這項(xiàng)研究非常有意義，首先證實(shí)了在經(jīng)過靶向治療和局部治療實(shí)現(xiàn)CR的寡轉(zhuǎn)移EGFR突變患者中藥物假期的可行性，患者獲得了4-5個(gè)月的藥物假期，最長的藥物假期超過1年，獲益明顯。此外藥物假期并未使EGFR靶向藥提早耐藥，所有藥物假期期間復(fù)發(fā)或指標(biāo)異?；颊咴俅伟邢蛑委熅行?/strong>，有些患者甚至獲得二次藥物假期機(jī)會(huì)，顯示了藥物假期延緩耐藥的潛力。但我們也可以看到藥物假期期間腦部復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤的患者比例較高，提示藥物假期可能不適合腦轉(zhuǎn)移患者。
其次這項(xiàng)研究也證實(shí)了MRD用于篩選低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測病情的作用，但是也顯示了血液MRD可能對腦部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力較低，因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究中藥物假期期間腦部復(fù)發(fā)或新發(fā)腫瘤的患者比例較高。這可能是由于血腦屏障阻礙了腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞脫落的ctDNA進(jìn)入血液循環(huán)。而腦脊液MRD檢測的作用目前仍不明確。
總之這項(xiàng)研究為MRD指導(dǎo)不同分期NSCLC實(shí)現(xiàn)藥物假期的藍(lán)圖畫上了第一筆。
圖二 MRD指導(dǎo)不同分期NSCLC實(shí)現(xiàn)治療假期的研究構(gòu)想
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