Dato-DXd是靶向TROP2的抗體耦聯(lián)藥物（ADC），據(jù)WCLC 2021和ESMO 2021報(bào)道Dato-DXd治療經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌及驅(qū)動(dòng)基因異常的NSCLC的客觀緩解率達(dá)30%左右，血液學(xué)毒性較少，而間質(zhì)性肺病是需要注意的不良反應(yīng)。
TROP2是由TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人體健康組織中有不同水平的表達(dá)，表達(dá)水平最高的是乳腺、腎臟、以及胰臟的上皮組織。無(wú)論TROP2在健康組織中的表達(dá)水平如何，它在多種腫瘤中的表達(dá)水平都會(huì)顯著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP2的高度表達(dá)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，而且還與更具侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān)。在肺癌中，不論腺癌、鱗癌還是小細(xì)胞肺癌TROP2表達(dá)均有升高。
由于TROP2在多種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，又是位于細(xì)胞表面，能夠被抗體有效識(shí)別的蛋白，因此它成為ADC研發(fā)的熱門靶點(diǎn)之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫(yī)治多種癌癥類型。
抗體耦聯(lián)（ADC）藥物一般是將單抗隆抗體和化療藥物結(jié)合起來(lái)，可以通過(guò)單抗將化療藥物精準(zhǔn)投送到表達(dá)特定蛋白的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，被稱為“魔術(shù)子彈“。
Dato-DXd（DS-1062）為日本第一三共開(kāi)發(fā)，由靶向TROP2的單克隆抗體與創(chuàng)新的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑——德魯替康（DXd）連接起來(lái)，DXd具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與常見(jiàn)化療藥物伊立替康相比，活性提高10倍。DXd具有很強(qiáng)滲透細(xì)胞膜的能力，讓它們?cè)跉倘階DC的腫瘤細(xì)胞之后，還能夠殺死附近的腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”（bystander effect）。
Dato-DXd一個(gè)單抗可搭載四個(gè) DXd，以較低的搭載量保證安全性。在連接子方面，Dato-DXd的連接子能夠特異性被腫瘤中高度表達(dá)的溶酶體蛋白酶切割，更易于在腫瘤內(nèi)釋放DXd。
WCLC 2021報(bào)道了Dato-DXd治療實(shí)體瘤的I期研究中NSCLC隊(duì)列數(shù)據(jù)。研究納入180例經(jīng)治的NSCLC，分別接受三個(gè)不同劑量Dato-DXd。74%-88%的患者接受過(guò)免疫治療，96%-98%的患者接受過(guò)含鉑化療，82%-90%的患者為非鱗癌，14%-19%的患者為EGFR突變，34%-41%的患者有腦轉(zhuǎn)移。
圖一 經(jīng)治NSCLC患者基線特征和藥物曝露情況
不同劑量組的患者的客觀緩解率（ORR）均超過(guò)20%，其中推薦劑量6mg/kg組的ORR達(dá)28%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.5個(gè)月，40%的患者疾病穩(wěn)定。
圖二 不同劑量組NSCLC的療效和腫瘤緩解持續(xù)時(shí)間
安全性方面，6mg/kg組中54%的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)不良反應(yīng)，48%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，26%的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，14%的患者因不良反應(yīng)終止治療，30%的患者因不良反應(yīng)暫停治療，10%的患者因不良反應(yīng)藥物減量。
值得注意的是，6mg/kg組中6%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD），4%為≤2級(jí)，2%為3-4級(jí)。而在8mg/kg組有4%的患者因藥物相關(guān)ILD死亡。
在≥30% 的患者中觀察到的治療期間不良反應(yīng)包括（所有級(jí)別，≥3 級(jí)）：惡心（52%，1%）、口腔炎（48%，2%）、脫發(fā)（39%，0%）和疲勞（32%， 1%）。與另一種靶向TROP2 的ADC 藥物相比，Dato-DXd治療期間的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少/中性粒細(xì)胞減少癥（6%，1%）和腹瀉（16%，0%）發(fā)生率較低。
圖三 NSCLC患者安全性匯總
ESMO 2021報(bào)道了Dato-DXd治療實(shí)體瘤的I期研究中具有驅(qū)動(dòng)基因異常的經(jīng)治NSCLC患者數(shù)據(jù)。有34例患者報(bào)告有驅(qū)動(dòng)基因異常，包括EGFR突變（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。
41%的患者先前接受過(guò)免疫治療，91%的患者接受過(guò)含鉑化療，85%的患者接受過(guò)TKI靶向治療，69%接受過(guò)奧希替尼治療。
圖四 驅(qū)動(dòng)基因異?；颊呋€特征和藥物曝露情況
34例患者的ORR為35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間9.5個(gè)月，41%的患者疾病穩(wěn)定。各類EGFR突變，包括20ins，T790M以及接受過(guò)奧希替尼治療的患者均有部分緩解病例。ALK融合患者有1例部分緩解。
圖五 不同突變類型的療效
驅(qū)動(dòng)基因異?；颊呓邮蹹ato-DXd治療的安全性與NSCLC患者總體相似，最常見(jiàn)的任何級(jí)別不良反應(yīng)是惡心 (62%) 和口腔炎 (56%)，血液學(xué)毒性并不常見(jiàn)。多數(shù)患者接受過(guò)奧希替尼治療似乎并未增加ILD的發(fā)生率，只有1例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)ILD，劑量為8mg/kg，患者死亡（5級(jí)）。
圖六 驅(qū)動(dòng)基因異常安全性匯總
總的來(lái)說(shuō)Dato-DXd在接受過(guò)多線治療的NSCLC中，不論是否有驅(qū)動(dòng)基因異常均有確切的療效，不良反應(yīng)可以耐受，血液學(xué)毒性較少，這對(duì)接受過(guò)含鉑化療的患者來(lái)說(shuō)是友好的，但間質(zhì)性肺病需要注意，尤其是8mg/kg劑量有致死性ILD事件。ILD似乎與Dato-DXd搭載的德魯替康相關(guān)，同樣搭載德魯替康的靶向HER2的ADC藥物T-DXd也有較多藥物相關(guān)ILD事件。
Dato-DXd治療經(jīng)治NSCLC的療效中等，先前不同的靶向TROP2 ADC藥物的研究分析顯示TROP2表達(dá)高低與療效無(wú)關(guān)，仍需繼續(xù)探索預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物。
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