部分草藥會(huì)導(dǎo)致肝損害
最近一段時(shí)間，關(guān)于部分中藥含有馬兜鈴酸（AAs）的報(bào)道比比皆是，因?yàn)轳R兜鈴酸具有強(qiáng)烈的腎毒性和肝毒性，所以引起了部分公眾對(duì)于草藥的恐慌，一些人甚至認(rèn)為中藥是藥物性肝病的罪魁禍?zhǔn)住?br>
含有馬兜鈴酸的草藥有：
馬兜鈴、關(guān)木通、天仙藤、青木香、廣防己、漢中防己、追風(fēng)藤、尋骨風(fēng)、淮通、朱砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、金耳環(huán)、烏金草以及細(xì)辛。
其中馬兜鈴，青木香，廣防己均已于2004年被國(guó)家藥監(jiān)局禁用，細(xì)辛根上部分馬兜鈴酸含量較高，但是細(xì)辛的根含量很低，而且香港衛(wèi)生署2004年對(duì)細(xì)辛根的煎劑進(jìn)行測(cè)量，未檢出馬兜鈴酸?，F(xiàn)在細(xì)辛只有根才能入藥。而南木香是一種馬兜鈴科的云南本土藥物，也被稱為云南馬兜鈴（（Aristolochia yunnanensis Franch））。
其實(shí)，除了含馬兜鈴酸的草藥，含有吡咯里西啶生物堿（PAs）的中藥也有著高度危險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致肝竇閉塞綜合征（SOS），這種綜合征最終的結(jié)局是非門脈性肝硬化。
含有吡咯里西啶生物堿（PAs）的中藥有：
野百合、豬尿豆、千里光、狗舌草、菊三七、款冬、佩蘭、山紫菀、澤蘭、紫草、天芥菜、羊耳蒜。
當(dāng)然，不僅僅上述的草藥會(huì)導(dǎo)致肝竇閉塞綜合征（SOS），一些西藥也會(huì)誘發(fā)肝竇閉塞綜合征（SOS），例如環(huán)磷酰胺，這是種具有具有顯著免疫抑制作用的烷化劑類抗腫瘤藥，正是西方國(guó)家誘發(fā)（SOS）的最常見原因。
不能因噎廢食，說所有的中藥都具有強(qiáng)烈肝毒性
中藥
事實(shí)上從20世紀(jì)初到今天，這一百年間，對(duì)于中藥藥理和毒副作用的研究已經(jīng)比較深入了，“現(xiàn)代中藥毒理學(xué)”對(duì)常見中藥的化學(xué)成分，毒性毒理，和臨床毒性（副作用、過敏反應(yīng)、后遺癥等）都進(jìn)行了非常細(xì)致的描述。中藥毒理學(xué)并不是新鮮的東西。
東亞三國(guó)，韓國(guó)，日本，日本的流行病學(xué)研究，也沒有發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)常見中藥與藥物性肝病有強(qiáng)的相關(guān)性。所以，發(fā)現(xiàn)含有馬兜鈴酸的中藥，和發(fā)現(xiàn)含有吡咯里西啶生物堿（PAs）的中藥，對(duì)于東亞三國(guó)使用中藥并沒有太大的沖擊。
因?yàn)樯厦嫖伊谐龅暮珹As和PAs等肝毒性的中藥，其實(shí)是比較冷門和邊緣的中藥，一般中醫(yī)師特別是經(jīng)方派醫(yī)師很少會(huì)使用到它們。
在藥物監(jiān)管非常嚴(yán)厲的日本，《傷寒雜病論》中的所有經(jīng)方成藥和部分后世方成藥及其加減（約300種）在日本均可備案生產(chǎn)，至今沒有一個(gè)經(jīng)方成藥因?yàn)楸话l(fā)現(xiàn)有“嚴(yán)重不良反應(yīng)”、“藥物毒性”而退市。
日本全國(guó)80多所醫(yī)科大學(xué)和綜合類大學(xué)醫(yī)學(xué)部的必修課程中均有漢方教育，日本津村藥業(yè)是世界最大漢方藥制藥企業(yè)，在中國(guó)有70個(gè)以上的藥材基地，是同仁堂的數(shù)倍。
世界衛(wèi)生組織《2016年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)》報(bào)告顯示日本的人均預(yù)期壽命為83.4歲，韓國(guó)為80.6歲，高于美國(guó)的78.5歲。
日本教材中的漢方教程
最近，慕尼黑工業(yè)大學(xué)Dieter Melchart 教授與北京中醫(yī)藥大學(xué)德國(guó)魁茨汀醫(yī)院院長(zhǎng)戴京璋教授等聯(lián)合在2017年10月，第18卷第9期《World Journal of Hepatology》上，發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性的，以德國(guó)醫(yī)院為基礎(chǔ)的大規(guī)模研究，統(tǒng)計(jì)了21470例在接受中草藥治療之前無(wú)肝病的患者進(jìn)行的肝損傷數(shù)據(jù)，結(jié)果是：
德國(guó)魁茨汀中醫(yī)院（注明：圖片來自于tianjunw的博客）
21470例中草藥治療的患者中，有26例（0.12％）發(fā)現(xiàn)ALT值≥5×ULN的肝損傷，治療停止后即刻恢復(fù)正常，也證實(shí)了它們之間的因果關(guān)系，所有病例中沒有出現(xiàn)肝衰竭［1］。
對(duì)乙酰氨基酚
實(shí)際上，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）才是臨床上藥物性肝病及急性肝衰竭最常見的病因
對(duì)乙酰氨基酚（APAP），是乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，又名撲熱息痛，是臨床上使用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一，被廣泛運(yùn)用于各種輕中度疼痛，又被廣泛運(yùn)用于兒童和成人的感冒后退熱。又因?yàn)樵诤芏鄧?guó)家，這個(gè)藥物是OTC，患者可以自由采購(gòu)，所以患者使用此藥尤為頻繁，也很容易過量。
1966年，Thomson等報(bào)道了兩例患者服用較大劑量APAP后，發(fā)生肝毒性，并于3天后死亡，其病理表現(xiàn)為大量中央靜脈周圍肝細(xì)胞壞死［2］。
1977年，在英國(guó)及威爾士有567例患者因服用乙酰氨基酚（APAP）導(dǎo)致死亡。
2007年一項(xiàng)基于大樣本人群的研究提示，APAP導(dǎo)致的急性肝衰竭（ALF）所有急性肝衰竭的41%［3］。有數(shù)據(jù)提示APAP導(dǎo)致的肝衰竭在3周時(shí)的死亡率為28%，APAP導(dǎo)致的急性肝衰竭（ALF）需要進(jìn)行肝移植的案例占 35%［4］.
對(duì)乙酰氨基酚（APAP）導(dǎo)致肝損害其主要機(jī)理是，給予APAP后，會(huì)出現(xiàn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）的腫脹，引起肝小葉間和小葉中心區(qū)域的損傷。
要判斷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）的損傷的程度，查血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)是必要的，在嚴(yán)重對(duì)乙酰氨基酚中毒病例中，如果血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)持續(xù)增高，提示肝損傷的嚴(yán)重程度。一般來說，如果對(duì)乙酰氨基酚（APAP）導(dǎo)致肝臟受損，那么，血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin，TM）和血漿血管性假性血友病因子也會(huì)顯著升高。
對(duì)乙酰氨基酚的有效劑量和中毒劑量比較接近，安全閾值較低，安全治療窗比較狹窄，現(xiàn)在普遍認(rèn)為成人每日量不得超過4克，兒童每日量不得超過90mg/kg。
但是Watkins等進(jìn)行的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，成人劑量控制在每天4克也可引起患者無(wú)癥狀性的轉(zhuǎn)氨酶顯著增高［5］。
所以一旦發(fā)現(xiàn)患者因服用對(duì)乙酰氨基酚出現(xiàn)上表提示的癥狀，無(wú)論服用劑量多少，應(yīng)該立即給予治療，乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine）是對(duì)乙酰氨基酚（APAP）中毒的解毒劑。
形形色色，琳瑯滿目的抗生素也是藥物性肝病的重要誘因之一
寫在后面的話：
通過FDA臨床三期試驗(yàn)并不意味著這個(gè)藥物就安全了。實(shí)際上，長(zhǎng)時(shí)間段的，甚至跨世紀(jì)的臨床觀察和記錄才是保證藥物安全的最可靠辦法，因?yàn)橹挥袊?yán)厲的長(zhǎng)時(shí)間的臨床藥物不良反應(yīng)和毒性觀察，才能盡可能地挖掘出一個(gè)藥物潛在的不良反應(yīng)和毒性。
曲伐沙星1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，結(jié)果上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)其具有嚴(yán)重肝毒性（共有140例向FDA報(bào)道，其中14例急性肝衰竭，4例進(jìn)行了肝移植，5例死亡），最后于2006年才在美國(guó)退市。
所以，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝損傷和藥物性肝病的原因是非常復(fù)雜的，除了乙酰氨基酚（APAP）外，中毒臨床上常用的非甾體類抗炎藥（NSAID），例如阿司匹林，雙氯芬酸都可能引起急性的肝損傷，也被認(rèn)為是自身免疫性肝炎（AIH）的一個(gè)潛在的病因。阿莫西林——克拉維酸鉀也會(huì)導(dǎo)致急性的肝細(xì)胞損傷，膽汁淤積和肝細(xì)胞混合型肝病偶有發(fā)生。四環(huán)素延伸物米諾環(huán)素業(yè)可能引起程度不一的肝損傷，輕為急性肝炎，重為急性肝衰竭。
抗生素呋喃妥因，克林霉素等都有可能引起膽汁淤積型肝損傷。
至于抗真菌藥物，抗結(jié)核藥物，抗病毒藥物，腫瘤化療藥物導(dǎo)致肝損傷的概率更大。
心血管藥物，胺碘酮可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝炎和急性肝衰竭。
此外，臨床上可能導(dǎo)致肝損傷的因素還很多，例如慢性乙型肝炎，丙型肝炎，醺酒，在抗生素普遍濫用的中國(guó)，夸張地說中藥是藥物性肝病和肝損傷的罪魁禍?zhǔn)资侨狈α餍胁W(xué)依據(jù)和危險(xiǎn)的。
因?yàn)檫@樣可能會(huì)讓我們忽視公認(rèn)會(huì)誘發(fā)肝損傷的普遍因素：對(duì)乙酰氨基酚，抗生素，和乙肝，醺酒。
一些具有肝損害的西藥也不是不可替代的，治療輕、中度疼痛，針灸就比對(duì)乙酰氨基酚安全得多。
事實(shí)上，我認(rèn)為日本對(duì)漢方不良反應(yīng)和毒性，長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)以上的觀察和研究是靠譜的，對(duì)于中藥我們要秉承科學(xué)的態(tài)度，有確鑿的嚴(yán)重的肝損傷，并且難以規(guī)避，需堅(jiān)決給予下架，但是，也不能無(wú)中生有，將其他因素導(dǎo)致的肝損傷扣到中藥頭上去，這并非科學(xué)的態(tài)度。
參考文獻(xiàn)：
［1］Melchart D, Hager S, Albrecht S, Dai J, Weidenhammer W, Teschke R. Herbal Traditional Chinese Medicine and suspected liver injury: A prospective study. World J Hepatol 2017; 9(29): 1141-1157.
［2］Thomson JS，Prescott LF.Liver damage and impaired glucose tolerance after paracetamol overdosage.Br Med J 1966;2:506-507.
［3］Bower WA,johns M, Margolis Hs ,Williams IT,Bell BP.population-based surveillance for acute liver failure.Amer J Gastro 2007:102:2459-2463.
［4］Larson AM,Polson J,Fontana RJ,Davern TJ,Lalani E,Hynan LS,et al.Acetanminophen-induced acute liver failure ;resultsof a United States multicenter ,prospective study .Hepatology 2005;42:1364-1372.
［5］Watkins PB,Kaplowitz N,Slattery JT,Colonese CR,Colusci SV,stewart PW,et al.Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily;a randomized controlled trial.JAMA 2006;296:97-93.
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