撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
近期，多項CAR-T細(xì)胞療法在治療實體瘤方面取得實質(zhì)性進(jìn)展，通過分析發(fā)現(xiàn)，這些CAR-T細(xì)胞療法都在原有療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，使其能夠更加精準(zhǔn)的靶向?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗瘤免疫活性。
其中由美國梅奧診所研究人員開發(fā)的攜帶溶瘤病毒的CAR-T細(xì)胞便是這些進(jìn)展的代表之一，相關(guān)研究結(jié)果近期也發(fā)表于《Science Translational Medicine》雜志上[1]。
另一項是CAR-T領(lǐng)域的引領(lǐng)者Carl June博士和他的團(tuán)隊，在《nature medicine》雜志上發(fā)表了首個實體瘤臨床試驗結(jié)果。他們通過對抗腫瘤微環(huán)境中的抑制因子TGF-β來使CAR-T發(fā)揮治療實體瘤的作用。
CAR-T細(xì)胞療法想必大家都很熟悉，其全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，首先采集患者自身的T細(xì)胞，在體外對其進(jìn)行改造，使其帶上能特異性瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體，相當(dāng)于給T細(xì)胞裝上了一個GPS，然后將這些T細(xì)胞重新輸注給患者，使其能夠更加精準(zhǔn)的狙擊腫瘤細(xì)胞。
目前，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液系統(tǒng)腫瘤方面取得了良好療效，然而，在實體腫瘤治療方面，其療效仍然有待提高。通過科學(xué)家們的研究發(fā)現(xiàn)，這主要與實體腫瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境有關(guān)，包括腫瘤組織本身結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與細(xì)胞因子以及免疫檢查點等有關(guān)[2]。
Science子刊：CAR-T細(xì)胞與溶瘤病毒強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合
梅奧診所研究人員開發(fā)的新型CAR-T細(xì)胞療法就針對上述難點進(jìn)行了攻關(guān)，他們將溶瘤病毒負(fù)載于CAR-T細(xì)胞上，將二者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，使其更有效地靶向和治療實體癌腫瘤。
溶瘤病毒是一種可以感染和分解腫瘤細(xì)胞的自然產(chǎn)生的病毒，這項研究表明，CAR-T細(xì)胞可以將溶瘤病毒傳遞給腫瘤。然后，病毒可以滲透到腫瘤細(xì)胞中，復(fù)制并破壞腫瘤細(xì)胞，并激發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。
梅奧診所臨床癌癥中心基因和病毒治療項目的共同負(fù)責(zé)人理查德·維爾博士解釋說：“這種方法使腫瘤既能被病毒殺死，也能被CAR-T細(xì)胞殺死。此外，當(dāng)病毒被傳遞時，它會將腫瘤內(nèi)部變成一個非?！把谉帷钡沫h(huán)境，然后就會看到患者自己的免疫系統(tǒng)（包括輸注的CAR-T細(xì)胞）并開始攻擊腫瘤細(xì)胞。”
既往實體腫瘤難以單獨使用CAR-T細(xì)胞達(dá)到治療目的，而現(xiàn)在這種治療策略解決了以下兩個主要挑戰(zhàn)。
首先，溶瘤病毒可以破壞一些實體腫瘤用來避免免疫系統(tǒng)攻擊的分子屏障。
其次，病毒可以侵入癌細(xì)胞的核心—這對于僅靠免疫細(xì)胞來說幾乎是不可能的，因為其在嘗試的過程中往往會失去攻擊力。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種組合方法還使得CAR-T細(xì)胞獲得了針對腫瘤的免疫記憶，在未來需要再次治療時可用病毒喚醒CAR-T細(xì)胞，從而再次消殺復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的腫瘤[3]。
目前，該療法已經(jīng)進(jìn)行了多項動物實驗，通過靜脈注射該CAR-T細(xì)胞用于治療小鼠皮下的膠質(zhì)瘤以及皮膚黑色素瘤，與未負(fù)載病毒的CAR-T細(xì)胞相比，負(fù)載病毒的CAR-T細(xì)胞導(dǎo)致了腫瘤的顯著清除，而不會造成明顯的毒性。此外，在治愈的小鼠中，它對腫瘤復(fù)發(fā)有明顯的預(yù)防作用[1]。
圖片來自文獻(xiàn)[1]
Nature子刊：CAR-T之父新研究克服實體瘤治療障礙
同樣的，由被譽為“CAR-T之父”的Carl June博士和他的團(tuán)隊開發(fā)的新式CAR-T細(xì)胞療法也為治療實體瘤重燃了希望。
研究表明[4]，在實體腫瘤微環(huán)境中存在多種高水平的抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β），其會顯著降低CAR-T細(xì)胞的療效。因此他們團(tuán)隊通過基因編輯手段使得靶向前列腺特異性膜抗原 (PSMA)的CAR-T細(xì)胞的相關(guān)受體失活，從而能夠抵抗TGF-β的抑制作用，在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。
該療法在前期動物實驗取得良好療效的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗，這項臨床試驗最終有13名mCRPC患者進(jìn)行了該療法的治療。
結(jié)果顯示，新式CAR-T細(xì)胞療法是安全有效的，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)能發(fā)生擴(kuò)增并持續(xù)存在，能顯著富集至腫瘤組織中；此外，在療效評估方面，13名患者中有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在細(xì)胞輸注2周內(nèi)迅速達(dá)到 PSA 水平 <0.1 ng ml ；此外，CT評估顯示5 名患者 (38.5%) 在 3個月的影像評估中維持疾病穩(wěn)定。其中一名患者在細(xì)胞治療后觀察到腫瘤消退的證據(jù)（其PSA在細(xì)胞輸注后下降了 36%）[4]。
圖片來自文獻(xiàn)4
期待：
CAR-T細(xì)胞療法是目前免疫細(xì)胞治療的熱點，已經(jīng)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得巨大突破，然而在實體腫瘤上的療效仍待突破。越來越多的研究正針對實體腫瘤微環(huán)境來攻克CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的挑戰(zhàn)，以及尋找更加有針對性的腫瘤表面抗原，例如科學(xué)家嘗試將CAR-T細(xì)胞與抑制腫瘤微環(huán)境的手段結(jié)合，以及通過基因編輯手段改造CAR-T細(xì)胞，以提高其抗腫瘤活性等，讓人們看到CAR-T免疫細(xì)胞攻克癌癥的更多可能性。
