作 者：王玥瑩，劉彤
作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津心臟病學(xué)研究所
基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81970270）
摘 要
蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于包括乳腺癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療，但目前卻因其心臟毒性而廣受關(guān)注。即使在治療劑量下，蒽環(huán)類藥物也可能誘發(fā)房顫、室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室速等多種心律失常。蒽環(huán)類藥物是心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心律失常的出現(xiàn)可能是患者心血管預(yù)后和臨床結(jié)局不良的標(biāo)志。雖然目前尚無蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常的最佳治療策略，但規(guī)范且長時(shí)程的心電監(jiān)測對于有蒽環(huán)類藥物使用史的患者至關(guān)重要。本文對蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心律失常的類型、流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制以及治療與管理等進(jìn)行綜述。
近年來，抗腫瘤藥物取得重大進(jìn)展，使許多惡性腫瘤患者的死亡率下降、生存期延長。但與此同時(shí)，越來越多研究提示，腫瘤患者或腫瘤幸存者可能因?yàn)槟[瘤本身或抗腫瘤治療而罹患心血管疾病。事實(shí)上，在腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域，抗腫瘤藥物相關(guān)心力衰竭一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn)，而其他心臟毒性表現(xiàn)，尤其是心律失常受關(guān)注較少?？鼓[瘤藥物相關(guān)心律失常可以在患者沒有潛在心功能障礙的情況下突然發(fā)生甚至致命。抗腫瘤藥物導(dǎo)致心律失常的確切發(fā)病率尚不清楚，多數(shù)臨床試驗(yàn)低估了真實(shí)世界中心臟毒性的發(fā)生情況，34%的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)都排除了心血管疾病患者，而這類人群更易發(fā)生心律失常。
蒽環(huán)類藥物是廣泛使用的抗腫瘤藥物，常用的包括阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星和米托蒽醌等，其中阿霉素最為常見。數(shù)項(xiàng)研究表明，即使短暫應(yīng)用蒽環(huán)類藥物，雖然沒有明顯的惡性心律失常臨床及心電圖表現(xiàn)，但心室復(fù)極指標(biāo)（如QT、QTc、JT、JTc）也可能顯著延長，這或許是惡性心律失常的早期標(biāo)志。本文結(jié)合近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，對蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心律失常的類型、流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制以及治療與管理進(jìn)行分析匯總，以期為使用蒽環(huán)類藥物的腫瘤患者的心臟評估提供幫助，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。
1 蒽環(huán)類藥物相關(guān)室上性心律失常
化療誘發(fā)心律失常（chemotherapy treatment-induced arrhythmia，CTIA）一詞2009年首次出現(xiàn)，目前發(fā)現(xiàn)的心律失常主要是蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的房顫。蒽環(huán)類藥物是治療包括乳腺癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的基礎(chǔ)化療藥物。雖然左心室功能障礙和心肌病是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的最常見的心臟毒性表現(xiàn)，但在沒有潛在左心室功能障礙和心肌病的情況下，也可能誘發(fā)心律失常。蒽環(huán)類藥物的使用是心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用蒽環(huán)類藥物患者心律失常的5年累積發(fā)病率為4.2%，10年累積發(fā)病率為6.8%，顯著高于未使用蒽環(huán)類藥物人群（5年累積發(fā)病率為2.5%，10年累積發(fā)病率為5.5%）。
房顫是最常見的蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常之一。即使是在標(biāo)準(zhǔn)治療劑量下，蒽環(huán)類藥物也可能誘發(fā)急性房顫（陣發(fā)性房顫更多見，通常在給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生）和延遲房顫（持續(xù)性房顫更多見，通常在給藥后數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生）。根據(jù)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)和小規(guī)模臨床研究報(bào)道，使用蒽環(huán)類藥物的患者房顫發(fā)病率為7.7%~10.3%，其中持續(xù)性房顫更常見，約占80%，從開始使用蒽環(huán)類藥物到首次發(fā)現(xiàn)房顫一般間隔8~36個(gè)月。一項(xiàng)小樣本研究顯示，使用蒽環(huán)類藥物后，41%的患者出現(xiàn)房性早搏，10%出現(xiàn)房顫。AMIOKA等的研究入選249例無心肌病且接受蒽環(huán)類藥物治療的淋巴瘤患者，其中15例（6%）在化療后出現(xiàn)新發(fā)房顫（平均隨訪34個(gè)月），11例在確診房顫后出現(xiàn)心力衰竭。由此可見，蒽環(huán)類藥物與房顫的發(fā)生有著密切聯(lián)系。
若將研究聚焦于已經(jīng)出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物相關(guān)心肌病的患者，則房性心律失常的發(fā)生率更高。MAZUR等開展了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，以出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心肌病的成年癌癥幸存者為研究對象；在這類患者中房顫發(fā)生率為56.6%，是僅次于非持續(xù)性室速的第二大常見的心律失常。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究則納入化療誘發(fā)心肌病的患者，其中近80%的患者接受蒽環(huán)類藥物治療，在這些患者中有44%出現(xiàn)房性心律失常。使用蒽環(huán)類藥物的患者出現(xiàn)房顫，可能預(yù)示著心臟器質(zhì)性疾病的發(fā)生或進(jìn)展。
此外，使用蒽環(huán)類藥物的患者出現(xiàn)房顫，也可能是臨床預(yù)后不良的標(biāo)志。無論蒽環(huán)類藥物的累積劑量如何，使用該類藥物后出現(xiàn)房顫是急性心力衰竭（HR=12.78，95%CI 3.36~52.96，P<0.001）、全因死亡（HR=4.77，95%CI 2.03~10.28，P<0.001）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見，蒽環(huán)類藥物不僅與房顫的發(fā)生關(guān)系密切，而且房顫通常先于蒽環(huán)類藥物相關(guān)心力衰竭或心肌病發(fā)生，這可能影響腫瘤患者的預(yù)后。
2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)QTc延長與室性心律失常
2.1 蒽環(huán)類藥物相關(guān)QTc延長
2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《癌癥治療與心血管毒性的立場聲明》指出，阿霉素可使QTc平均延長14 ms。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量蒽環(huán)類藥物化療[累積劑量(464.3±117.5) mg/m2]的26例急性白血病患者中，11.5%的患者出現(xiàn)QTc延長。KITAGAWA等研究表明，接受表柔比星、環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶化療方案的乳腺腫瘤患者化療后QTc顯著延長，化療第1—4周期QTc分別延長13、11、18、14 ms。VERONESE等使用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖對使用阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇化療方案的23例乳腺癌患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)與化療前基線水平相比，化療后QTc顯著延長[(439.7±33.2) ms vs. (472.5±36.3) ms，P=0.001]。多項(xiàng)研究證實(shí)，蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致QTc延長。這些研究結(jié)果都反映了蒽環(huán)類藥物對心臟電生理的不利影響。雖然蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)QTc延長的機(jī)制尚不明確，但其對心律失常的發(fā)生以及QTc的影響似乎并不具有劑量依賴性，這還需要進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。
2.2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)室性早搏
蒽環(huán)類藥物也可能在無左心室功能障礙的情況下誘發(fā)室性心律失常（與QTc延長相關(guān)或無關(guān)），而且通常表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至無臨床癥狀。STEINBERG等對不同腫瘤患者使用阿霉素后33 d內(nèi)進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)阿霉素給藥后第一個(gè)小時(shí)心律失常并不多見，發(fā)生率約3%，但給藥后1~24 h，心律失常發(fā)生率陡升至24%，最常見的心律失常是室性早搏。KILICKAP等研究表明，使用蒽環(huán)類藥物第一周期后及化療結(jié)束時(shí)，分別有65.5%和62.1%的患者出現(xiàn)不同類型的心律失常，其中31%的患者出現(xiàn)室性早搏，6%的患者出現(xiàn)非持續(xù)性室速；除此之外，還觀察到較為罕見的二度房室阻滯以及需要安裝起搏器的完全性房室阻滯。室性早搏可能是使用蒽環(huán)類藥物后最常見的心律失常，但關(guān)于其是否有特殊的臨床意義或是否對預(yù)后造成影響，還需要進(jìn)一步探討。
2.3 蒽環(huán)類藥物相關(guān)室速
除了室性早搏外，蒽環(huán)類藥物還可能導(dǎo)致惡性心律失常，雖然罕見，但可能致命。根據(jù)相關(guān)病例報(bào)道，蒽環(huán)類藥物的使用與心肌缺血和室性心律失常有關(guān)，多見于高齡和（或）存在心臟并發(fā)癥的患者。也有學(xué)者報(bào)道，使用蒽環(huán)類藥物的患者在沒有明顯心臟并發(fā)癥的情況下，可出現(xiàn)致命性室性心律失常，這類室性心律失?？赡苁怯尚募⊙讓?dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)，即使是在蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束后很長時(shí)間，患者也可能發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速（torsade de pointes，TdP）。由此可見，蒽環(huán)類藥物可能是一個(gè)被低估的TdP風(fēng)險(xiǎn)因素，也提示臨床對有蒽環(huán)類藥物使用史的患者，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范化長期隨訪。
3 蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心律失常的機(jī)制
蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心律失常的機(jī)制尚未完全闡明，學(xué)者們提出了一些假說，包括蒽環(huán)類藥物對心臟離子通道的直接和間接影響、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累以及促炎途徑的激活。這些都可能導(dǎo)致急慢性心臟毒性。
3.1 蒽環(huán)類藥物誘發(fā)室上性心律失常的機(jī)制
最新研究顯示，阿霉素誘發(fā)房顫與其導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)（心肌細(xì)胞死亡、萎縮和空泡化）和心房電重構(gòu)（連接蛋白43的減少和再分布）有關(guān)，而地塞米松或抗氧化劑可通過抑制ROS的產(chǎn)生或減少ROS的積累來有效阻止這一過程。其實(shí)，蒽環(huán)類藥物可通過多種機(jī)制影響ROS的產(chǎn)生，包括影響線粒體電子傳遞鏈（NADH復(fù)合物-1）、NADPH氧化酶（NOX）和功能失調(diào)的一氧化氮合酶（NOS）等。過量的ROS可能導(dǎo)致線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣釋放和DNA損傷，從而造成心肌細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡。此外，蒽環(huán)類藥物可破壞心肌細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱβ的正常催化循環(huán)，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，誘發(fā)細(xì)胞死亡。
3.2 蒽環(huán)類藥物誘發(fā)室性心律失常的機(jī)制
蒽環(huán)類藥物誘發(fā)室性心律失常可能是由心室復(fù)極延長所致；而細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、RyR2和SERCA2A受到抑制、緩慢激活鉀電流IKs被阻斷、自由基過度產(chǎn)生等綜合機(jī)制，可導(dǎo)致心室復(fù)極延長。也有學(xué)者提出，免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放也可能與蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的機(jī)制有關(guān)。
4 蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心律失常的治療與管理
目前，尚無關(guān)于蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常的最佳治療策略。預(yù)防蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性的方法包括減少累積用藥劑量、脂質(zhì)體給藥、持續(xù)輸注或使用毒性較小的蒽環(huán)類藥物（如表阿霉素）。目前，右丙亞胺是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)、可降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的心臟保護(hù)藥物。同時(shí)，傳統(tǒng)心臟藥物（包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑）也在不同的研究中進(jìn)行了相關(guān)測試，以期用于治療蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟不良反應(yīng)。
更為重要的是，在使用有潛在心臟毒性的藥物治療期間及治療后需定期進(jìn)行心臟檢查，這對接受蒽環(huán)類藥物治療的患者非常必要。這種監(jiān)測不僅包括超聲心動(dòng)圖檢查，而且還包括心電圖監(jiān)測和心臟生物標(biāo)志物的測定，以排除可能危及生命的心律失常。若需要同時(shí)使用能夠延長QTc的藥物（如抗生素、止吐藥或抗抑郁藥等），則必須在化療前就進(jìn)行QTc評估。若化療期間發(fā)現(xiàn)QTc>500 ms或QTc延長>60 ms，則應(yīng)停止使用抗腫瘤藥物。為早期發(fā)現(xiàn)心律失常，荷蘭兒童腫瘤協(xié)作組建議對兒童腫瘤患者或腫瘤幸存者進(jìn)行長期心電隨訪。
除密切監(jiān)測外，臨床實(shí)踐中對腫瘤患者心律失常的處理方式與非腫瘤患者類似：應(yīng)預(yù)防或糾正電解質(zhì)失衡，尤其是低鉀血癥和低鈣血癥，因?yàn)殡娊赓|(zhì)紊亂是致命性室性心律失常發(fā)生的強(qiáng)烈易感因素。在蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用常規(guī)藥物（如口服抗凝藥物和抗心律失常藥物）：不僅因?yàn)榇嬖谒幬镩g相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，而且由于CHA2DS2-VASc評分尚未在腫瘤人群中得到驗(yàn)證，如貿(mào)然使用抗凝藥物，則可能進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著惡性腫瘤相關(guān)死亡率的顯著下降，可對腫瘤患者積極進(jìn)行侵入性抗心律失常干預(yù)。對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失?；颊叨裕m然應(yīng)用起搏器和植入式心臟復(fù)律除顫器的獲益及風(fēng)險(xiǎn)還未充分闡明，但若患者發(fā)生了惡性心律失常，建議必要時(shí)植入起搏器和植入式心臟復(fù)律除顫器，或者安裝循環(huán)記錄儀進(jìn)行長程監(jiān)測。
5 小結(jié)
抗腫瘤藥物相關(guān)心律失常是一種未被充分認(rèn)識(shí)的心血管并發(fā)癥，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生也可能出現(xiàn)疏漏，其發(fā)病率、對預(yù)后的影響以及潛在發(fā)生機(jī)制均有待探索。蒽環(huán)類藥物的使用與包括惡性心律失常在內(nèi)的多種心律失常密切相關(guān)。由于蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常可能對患者的心血管結(jié)局產(chǎn)生不利影響，因此對有蒽環(huán)類藥物使用史的患者進(jìn)行規(guī)范化長程監(jiān)測至關(guān)重要。目前，蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常的發(fā)病情況可能被低估，原因是長期隨訪研究較少，今后需要通過動(dòng)態(tài)心電圖、植入式循環(huán)記錄儀等來監(jiān)測蒽環(huán)類藥物相關(guān)心律失常，加強(qiáng)腫瘤心臟病學(xué)和心臟電生理學(xué)的交叉融合研究。
