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精華介紹
●乙肝病毒轉(zhuǎn)陰，但檢查提示異常（排除其他疾病），需要考慮低病毒血癥，此時需要考慮更改治療方案。
●你做的檢查可能只是普通檢查，并非高敏檢測，此時存在“病毒依舊存在，但你不知道”的情況。
●低病毒血癥患者發(fā)生肝硬化和肝癌的風險明顯增加。
先給大家分享，張阿姨的故事……
病毒轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)氨酶升高，為啥？
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近年來，隨著科學技術(shù)水平在醫(yī)學上的不斷進步，已經(jīng)使得很多重要的病毒性傳染病由無藥可治，變得越來越容易治療。
最典型的莫過于丙型病毒性肝炎，由于有了直接抗病毒的小分子化合物（DAA）的問世，其治愈率已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)地達到了98%以上的高水平，有的報道甚至已經(jīng)達到100%的最佳狀態(tài)。
乙型肝炎和艾滋病病毒的感染，雖然和丙型肝炎有一定差距——到目前為止只能夠用藥物來有效地控制病毒復制，還沒有一種藥物能像對待丙型肝炎一樣可以一蹴而就。
但就乙型肝炎的抗病毒治療而言，也已經(jīng)從90年代末拉米夫定的一花獨放，逐漸地過渡到有阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋七個口服的核苷（酸）類似物抗病毒藥物可以供臨床使用。
尤其是后四種藥物，抑制HBV的作用很強，能夠很快地使HBV DNA陰轉(zhuǎn)，從而最大程度的改善肝功能、抑制肝細胞的炎癥反應、抑制肝纖維化的產(chǎn)生和肝硬化的出現(xiàn)，從而大幅度地減少肝功能失代償和肝細胞癌變等等狀況，及其導致的一系列的不良后果的發(fā)生。使廣大服藥治療的乙肝患者，能夠健康地回歸生活、頤養(yǎng)天年，能讓乙肝像高血壓、糖尿病的治療一樣，得到簡單、廉價、良好的控制，能夠一如常人的獲得健康，進行工作。
一般而言，按照我國2019年新版《乙型肝炎防治指南》的要求，進行規(guī)范抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，服用抗病毒治療藥物達到了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)后，大多數(shù)人原來異常的肝功能，如ALT、AST、TBil（膽紅素）等指標能夠同步下降、而后恢復正常，并且服藥鞏固期間可以如張阿姨那樣，長期保持穩(wěn)定，不會反彈。
一旦出現(xiàn)波動或者異常，需要及時到醫(yī)院找?？漆t(yī)師進行診察、甄別，及時查找誘因，把隱患及早消除。
以下我們把引起這種情況的常見可能進行歸納梳理，以供廣大病友和家屬參考。
01
HBV載量的檢測
正常值標準界定
乙肝病友抗病毒服藥治療期間，最常見的肝功能反彈病因莫過于低病毒血癥（LLV），或者需要首先考慮與排除LLV。要了解LLV的存在與否，需要明白HBV載量的檢測正常值標準。
按照我國《乙型肝炎防治指南》的要求，乙肝抗病毒治療有效的指標是HBV DNA監(jiān)測不到。這里說的“監(jiān)測不到”語義較為含糊，并沒有給出一個具體的數(shù)字，這在全球廣泛推崇精準醫(yī)學的當今是較為罕見的情況。
之所以會如此，也是無奈之舉，因為我們國家地大物博、地域?qū)拸V，當時各級醫(yī)院的診療水平、檢測方法、應用試劑等都參差不齊，暫時無法統(tǒng)一檢測正常值標準。
就目前而言，比如專科醫(yī)院用進口試劑做HBV DNA可以精確到5~20IU/ml。但國產(chǎn)試劑的最低檢測下限（陰性標準）各家依然不一，比如有的界定為＜100IU/ml，有的＜1000 IU/ml，還有＜400 IU/ml或＜ 500 IU/ml等等，不一而足。
另外，各家醫(yī)院應用的單位標準也不一致，如迄今通用的是用國際單位（1 IU 約等于5拷貝），但用拷貝數(shù)的依然不少。
其實，人體內(nèi)是不應該有HBV存在的，所以理論上HBV DNA在乙肝患者體內(nèi)的測值越低越好，最好是0，即真正的HBV DNA陰轉(zhuǎn)或者檢測不到，體內(nèi)病毒零復制，期待不久的將來能夠達到這么精準的程度。故而，目前最精確的方法是檢測到＜5~10 IU/ml 水平。而用國產(chǎn)試劑或者普通的方法來做的小于1000 IU/ml的水平就顯得比較粗糙，不能夠精確地反映體內(nèi)真正的HBV DNA存在狀況。
02
關于HBV
低病毒血癥概念
鑒于上述情況，近幾年提出了一個新的概念——低病毒血癥（LLV）。意指患者體內(nèi)的HBV DNA水平高于上述最低檢測下限，一般為10~20 IU/ml，但又低于2000 IU/ml這樣的一個狀態(tài)。
LLV可以是間歇性地出現(xiàn)，比如每2、3個月復查一次，5次里面有1次或者2次高于檢測水平，但是也有幾次處在一個低于檢測下限的水平；也有持續(xù)出現(xiàn)的，如每次檢測都是略高于檢測下限的水平，稱為持續(xù)的LLV。
LLV的提出最早見于艾滋病的研究，之后在臨床被人們廣泛接受和重視。HIV抗病毒治療后的LLV可導致病毒耐藥突變的積累，增加病毒學進展的風險，使艾滋病臨床惡化。慢性乙型肝炎因為HBV cccDNA在肝細胞核內(nèi)的持續(xù)存在, 在疾病特征上與艾滋病有許多相似之處。
幾個研究數(shù)據(jù)
1
據(jù)日本研究，191例用恩替卡韋治療兩年以上的患者，其中38例HBV DNA水平長期處在20~2000IU/ml之間，占19.9%。
2
中國報道超過1萬例以應用恩替卡韋為主的核苷酸類似物（NAs）治療者，LLV率高達20%。首都醫(yī)科大報道239例用恩替卡韋者，近30%在持續(xù)用藥治療時間達到78周后，血中仍有少量HBV DNA的存在。
3
韓國的數(shù)據(jù)則達到了37.9%（377/996）的恐怖高度，且其中的352例達到持續(xù)的病毒學應答（MVR，即HBV DNA持續(xù)陰性）后仍可間斷檢測到LLV，另外25例從未實現(xiàn)過＜12IU/ml的最低水平，而成為持續(xù)性的LLV。
4
另有研究表明，接受迄今問世的替諾福韋或恩替卡韋兩種最強效的NAs治療1年，HBeAg陰性和陽性者分別有10%和30%能夠檢測到低水平的HBV DNA。
03
LLV的重要意義
運用強效藥物治療期間出現(xiàn)LLV后，不僅提示患者對NAs治療應答不佳，易誘發(fā)藥物對HBV的耐藥，且比“治療應答良好、HBV DNA持續(xù)陰性的患者”發(fā)生肝硬化和肝癌的風險明顯增加。
幾個研究數(shù)據(jù)
1
美國觀察875例應用恩替卡韋治療期間出現(xiàn)LLV者，在平均4.5年的中位隨訪時間中，有9.7%（85例）發(fā)生了肝癌，較MVR的患者升高1倍以上，在多因素分析中被確認為是獨立的危險因素，尤其是已有肝硬化的患者。
2
韓國研究385例基線LLV的代償期肝硬化，5年累計肝癌的發(fā)生率達到了10%，隨訪期間存在持續(xù)LLV者，肝癌累計發(fā)生率亦達到8.8%。
3
新近國外的一項調(diào)查統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化應用抗病毒藥物控制良好的患者，即已經(jīng)達到了MVR，其5年肝癌發(fā)生率為10%，而出現(xiàn)LLV者在5年內(nèi)則有高達23.4%的人出現(xiàn)肝細胞癌變，有近1/4的人于5年內(nèi)發(fā)生了肝癌。出現(xiàn)LLV的肝癌患者其生存率和生活質(zhì)量同樣變差，肝癌患者發(fā)生HBV DNA反彈產(chǎn)生LLV者，生存率明顯遜色于已經(jīng)持續(xù)達到MVR而HBV從未反彈者。
如何能夠?qū)LV盡快轉(zhuǎn)化為MVR，無論是持續(xù)用藥、改藥或是聯(lián)合用藥，均在可行之列。在這里，建議廣大的肝友們定期復查，條件允許時選擇高敏檢測，如果有身體不適或檢查結(jié)果出現(xiàn)異常，及時尋求醫(yī)生的幫助。
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