作者：桂林市第三人民醫(yī)院 主任醫(yī)師 程書權(quán)
乙肝五項病毒標(biāo)志物即俗稱的“二對半”，其檢查結(jié)果可充分評價人體對HBV感染抵抗力的高低、疫苗接種是否成功、機體是否被HBV感染及其傳染性強弱和目前所處疾病狀態(tài)等，為臨床常用的檢測項目之一。人體感染HBV后，血清中抗原、抗體的變化有其特定的規(guī)律，除最常見的“大三陽”、“小三陽”兩個鼎鼎大名者外，在HBV與人體內(nèi)環(huán)境的長期相互作用下，排除試劑、操作及其它干擾因素，還有一些十分重要的不常見模式。其產(chǎn)生根源一方面在于HBV為適應(yīng)生存環(huán)境而自然發(fā)生的變異，尤其隨著抗病毒藥物和乙肝疫苗的廣泛應(yīng)用，使病毒突變的發(fā)生率明顯增加，由于基因的變異造成病毒合成蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，使檢測的血清學(xué)模式出現(xiàn)相應(yīng)的不同；而人體遺傳性和繼發(fā)性的免疫狀態(tài)的改變，可在感染HBV時發(fā)生無或低應(yīng)答，使實驗室無法檢測到某種抗原或抗體，繼而使血清學(xué)指標(biāo)的模式發(fā)生改變。最多見的模式有以下5種。HBeAg陽性通常表示HBV復(fù)制活躍、傳染性較強，抗-HBe一般在HBeAg由陽轉(zhuǎn)陰性后產(chǎn)生，表明部分病毒被清除、乙肝有所緩解、傳染性降低。臨床發(fā)現(xiàn)二者同時陽性占總的不常見模式的44%，且多數(shù)AST、γ-GT升高的比率較高。此種組合提示急性HBV感染趨向恢復(fù)（感染中期），處于血清轉(zhuǎn)換期間，但肝細(xì)胞仍有炎癥損傷。值得注意的是，并非所有HBeAg陽性轉(zhuǎn)為陰性者均提示病情有好轉(zhuǎn)趨勢，一些乙肝患者和健康攜帶者出現(xiàn)HBeAb的同時可檢測到持續(xù)高滴度的與前C區(qū)/C區(qū)突變相關(guān)的HBV復(fù)制。此時宜進一步檢測HBV-DNA，以確定是否有HBV復(fù)制。若HBeAg已轉(zhuǎn)陰，而HBV-DNA仍有復(fù)制，則高度提示HBV已發(fā)生變異，以前C區(qū)1896位的變異最為常見。臨床上表現(xiàn)為HBeAg陰性而HBV-DNA陽性，患者處于CHB的活動狀態(tài)。目前核苷類抗病毒藥物的普遍應(yīng)用，推動了CHB的治療進程，治療中亦會發(fā)生HBeAg向HBeAb的轉(zhuǎn)化，二者同時陽性。HBsAg是HBV感染的特異性指標(biāo)，HBsAb一般于HBsAg消失數(shù)周后（即急性感染約5個月后）開始出現(xiàn)，是HBsAg刺激機體產(chǎn)生的唯一具有保護作用的特異性抗體，為HBV感染終止及有免疫力的標(biāo)志。HBsAb可通過中和HBsAg清除HBV，進而實現(xiàn)從HBsAg到HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)變的CHB臨床治愈目標(biāo)。一般二者不可能同時存在，但臨床發(fā)現(xiàn)二者同時陽性者可占總不常見模式的35.2%，居第2位。在全球范圍內(nèi)，HBV感染人群中HBsAg/HBsAb同時陽性的流行率低于10%，中國大致為2.4～5.8%。隨著大量NAs的臨床應(yīng)用及乙肝疫苗的推廣，此模式的數(shù)量還會增加。
研究表明，HBsAg/HBsAb同時陽性與位于HBV的S基因的主要親水區(qū)“a”決定簇的氨基酸序列變異相關(guān)，S基因“a”決定簇的變異改變了HBsAg的抗原構(gòu)象及免疫原性，是導(dǎo)致此種特殊模式的可能機制之一，也可能與S基因“a”決定簇內(nèi)氨基酸序列的累積變異有關(guān)。此外，前-S2翻譯起始密碼子或前-S1的基因缺失突變誘導(dǎo)假性表面蛋白的表達，也是二者同時陽性的模式形成因素之一。已有研究發(fā)現(xiàn)，二者同時陽性者前-S區(qū)變異的比例更高，并且與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。一項韓國的臨床研究對2341例CHB患者進行長達5.4年的隨訪，其中7.1%的患者為HBsAg/HBsAb同時陽性，此種情況的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高，但HCC的發(fā)生風(fēng)險是HBsAg陽性/抗-HBs陰性患者的3.08倍。是發(fā)生HCC的獨立危險因素。特別是“低”HBsAg/“高”HBsAb（L/H）水平且HBV-DNA高載量的患者。認(rèn)為相較于HBsAg陽性/抗-HBs陰性的CHB患者，同時陽性患者疾病進展可能更為迅速。南京的一組6534例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，同時陽性者與HBsAb陰性者相比，該人群年齡更大、血清轉(zhuǎn)氨酶、HBV-DNA水平、HBeAg陽性率更高，而血小板、HBsAg水平更低，顯著肝纖維化、肝硬化的比例更高。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在HBeAg陰性患者中，HBsAg/HBsAb同時陽性是顯著肝纖維和肝硬化的獨立危險因素。而在HBeAg陽性患者中，HBsAg/HBsAb同時陽性僅與顯著肝纖維化相關(guān)。最后，對其中303例接受肝活檢的患者肝纖維化程度進行分析發(fā)現(xiàn)，同時陽性者的患者顯著肝纖維化、肝硬化比例顯著高于二者陰性者。此模式盡管HBsAb陽性，但由于有免疫逃逸病毒株的存在，因此肝功能的急、慢性指標(biāo)均可能有不同程度的異常，說明CHB并未進入恢復(fù)期，應(yīng)結(jié)合HBV-DNA和前S蛋白等檢測，以了解病毒復(fù)制情況，進行恰當(dāng)?shù)目共《局委煛?/span>
此種情況主要見于：①急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和HBcAb-IgM，若以后仍為持續(xù)性單一的HBsAg陽性，需用HBsAg確認(rèn)實驗以避免假陽性結(jié)果；②HBsAg攜帶者母親所生的嬰兒。結(jié)合臨床分析，此種模式主要為CHB，且肝功能指標(biāo)僅AST升高，提示可能處于乙肝感染的早期或低水平感染。
HBcAb-IgM是HBV感染后較早出現(xiàn)的抗體，高滴度的HBcAb-IgM被認(rèn)為是診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，即使HBsAg（-），也可診斷急性乙型肝炎，高滴度的HBcAb-IgM常表示肝臟損害，有肝功能的異常。HBsAg陰性而HBcAb-IgM陽性的模式，其肝功能急性指標(biāo)升高的患者較少，而慢性指標(biāo)升高者較多，有研究認(rèn)為此種模式可能是急性乙肝處于恢復(fù)的窗口期。表現(xiàn)為HBsAg陰性而HBeAg陽性，有文獻報道，HBV-S基因區(qū)突變可使患者感染HBV后，產(chǎn)生HBsAg陰性結(jié)果，若運用PCR技術(shù)在血清或肝組織中能檢測出HBV-DNA，可視為HBsAg陰性的HBV感染，但較為少見。也有人認(rèn)為，HBsAb與HBsAg可形成免疫復(fù)合物，當(dāng)抗體的數(shù)量恰好將抗原決定簇位點全部覆蓋時，便造成了血清中既不能檢測到HBsAg又不能檢測到HBsAb的現(xiàn)象；類風(fēng)濕因子（RA）與HBeAg有交叉抗原存在，當(dāng)RA陽性時，可能造成HBeAg假陽性，此時應(yīng)加做RA，以排除假陽性的可能。少數(shù)病例可能與干擾素治療中C基因區(qū)的短暫整合或S基因序列中決定簇前有插入變異有關(guān)。
值得注意的是，臨床實驗室檢測到的上述乙肝不常見模式一般不會輕易發(fā)出報告，首先要進行復(fù)查，排除試劑及操作過程造成的誤差，并且最好采用不同的試劑及方法加以驗證；其次應(yīng)及時與臨床溝通并結(jié)合HBV-DNA、肝功能等檢查以及臨床癥狀進行綜合分析。此外，有條件的實驗室還需要對這些標(biāo)本進行基因突變的檢測，以利分析這些模式產(chǎn)生的真正原因，為臨床診斷和治療提供可靠依據(jù)。桂林市第三人民醫(yī)院肝病科主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師；桂林市傳染病與肝病學(xué)會名譽主委；肝膽相照平臺“肝膽英雄榜”科普達人。
（醫(yī)學(xué)科普具有普適性，不作為診療意見，如有個性化需求，建議您就診咨詢。）
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