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1.新版指南放寬了抗病毒適應(yīng)癥？哪些乙肝病毒攜帶者需要抗病毒治療？

新版指南的確放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證。新版指南放寬治療適應(yīng)證的目的是希望通過這個(gè)策略，使更多的患者獲得抗病毒治療，最終降低肝硬化失代償和肝癌的發(fā)生。

哪些乙肝病毒攜帶者需要抗病毒治療？簡(jiǎn)單歸納為幾個(gè)重要的數(shù)字：20、30、40，說明關(guān)鍵評(píng)估指標(biāo)的更新。

即：HBV DNA＞20 IU/ml；年齡超過30 歲；轉(zhuǎn)氨酶＞40 U/L。

新版指南中，對(duì)于慢乙肝的治療流程如下：【點(diǎn)擊查看大圖】

患者可以用手機(jī)掃描上方二維碼，進(jìn)行間的的自測(cè)評(píng)估，以便于了解是否需要抗病毒治療，并前往醫(yī)院尋求醫(yī)生的專業(yè)診治。

2.HBV DNA病毒定量升高，是否屬于疾病惡化？

需要確認(rèn)患者HBV DNA定量升高有多長(zhǎng)時(shí)間。

如果還在使用的是拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定這些二線藥物的患者，建議盡早更換為一線抗病毒治療藥物。

隨著強(qiáng)效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA定量較治療中最低值升高＞2logIU/ML，需要排除依從性問題（例如是否隨藥物同服、是否有漏服等問題導(dǎo)致病毒定量的升高）后，需及時(shí)給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測(cè)。

如若發(fā)生耐藥，挽救治療推薦如下圖所示：

慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.中華傳染病雜志.2019;37(12):711-736.

3.母親肝癌，自己乙肝病毒攜帶，目前轉(zhuǎn)氨酶正常，需要有哪些注意事項(xiàng)？

剛才在介紹指南抗病毒指征的時(shí)候，有提到需要依據(jù)血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療。建議定期隨訪。

母親如果罹患肝癌，自己又是病毒攜帶者，HCC的風(fēng)險(xiǎn)較一般的乙肝患者高。

·如果年齡已經(jīng)超過30歲，建議盡早啟動(dòng)抗病毒治療。

·年齡如果小于30歲，建議定期去醫(yī)院復(fù)診，由醫(yī)生根據(jù)情況來動(dòng)態(tài)評(píng)估，是否需要抗病毒治療。

·年齡如果小于30歲，但符合以下任何一種條件，也應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下盡早開展抗病毒治療：失代償期肝硬化、肝衰竭、原發(fā)性肝細(xì)胞癌、乙型肝炎肝抑制、免疫抑制劑的使用、合并HCV且使用DAA抗病毒治療。

4.肝硬化患者，病毒檢測(cè)不到，是否可以停藥？

不推薦停藥。

對(duì)于乙肝肝硬化患者，推薦使用進(jìn)口的HBV DNA高敏檢測(cè)試劑（羅氏或雅培，檢測(cè)下限<20 IU/ml），以更好地評(píng)估疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)要作好積極隨訪，定期檢查肝功能。

指南推薦肝硬化患者長(zhǎng)期服用抗病毒藥物，盡量避免停藥。長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。

選擇抗病毒治療方案的時(shí)候，推薦選擇一線強(qiáng)病毒抑制的藥物。

目前越來越多研究顯示，三個(gè)一線治療藥物降低HCC風(fēng)險(xiǎn)或存在差異，替諾福韋（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)有更好的獲益。推薦肝硬化患者使用TAF/TDF抗病毒治療。

HCC=肝細(xì)胞癌；CHB=慢乙肝；HR：危害比；SHR：子分布危害比；CI：可信區(qū)間

1.Jonggi Choi, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan; 5(1): 30–36.

2.Cheuk-Fung Yip T, et al. Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):215-225

3.Teng YX, et al. Gut. 2019 Dec 16. pii: gutjnl-2019-320326.

4.Yao-Chun Hsu, et al. AASLD. 2019. Number: 0459

5.Won-Mook Choi, et al. AASLD. 2019. Number: 0484

6.Kuo-Chin Chang , et al. AASLD. 2019. Post number 0603

7.W. Ray Kim, et al. AASLD. 2019. Number: 0478

5.三個(gè)一線治療藥物TAF、TDF、ETV之間有什么差異嗎？慢乙肝的初治患者，選擇哪個(gè)藥物比較好？ 

TAF、TDF、ETV這三個(gè)藥物都是各國(guó)指南推薦的一線強(qiáng)效抗病毒藥物。

在初治CHB患者中，ETV治療5年的累計(jì)耐藥發(fā)生率為1.2％。在拉米夫定難治性（指LAM治療期間，發(fā)生LAM耐藥，或HBV DNA復(fù)現(xiàn)或持續(xù)可檢測(cè)到(300 copies/mL)）的患者，5年耐藥累計(jì)發(fā)生率則升至51%。

TDF是強(qiáng)效抑制病毒的藥物，8年臨床研究數(shù)據(jù)顯示0耐藥。然而近年來也有報(bào)道顯示，長(zhǎng)期使用TDF的患者，有出現(xiàn)骨骼和腎臟功能損傷報(bào)道，因此指南提出對(duì)于采用TDF治療的患者，每6-12個(gè)月檢測(cè)一次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。

丙酚替諾福韋（TAF）是全新一代的替諾福韋TFV的前體藥物，可以說是TDF的升級(jí)版。用不到1/10TDF的劑量，即可達(dá)到同樣的強(qiáng)效抑制病毒的能力，迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)TAF的相關(guān)臨床耐藥。且骨腎安全性顯著優(yōu)于TDF 。

當(dāng)ETV和TDF用于肌酐清除率＜50 ml/min患者時(shí)，均需調(diào)整劑量；TAF用于肌酐清除率＜15 ml/min且未接受透析的患者時(shí)，無推薦劑量；其余情況均無需調(diào)整劑量。

目前越來越多研究顯示，三個(gè)一線治療藥物降低HCC風(fēng)險(xiǎn)或存在差異，替諾福韋（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)有更好的獲益。

6.堅(jiān)持ETV抗病毒藥物治療幾年了，乙肝病毒轉(zhuǎn)陰了，但轉(zhuǎn)氨酶一直在50-60之間徘徊，要不要換藥？

乙肝病毒轉(zhuǎn)陰，是用什么檢測(cè)下限的檢測(cè)試劑？國(guó)際指南推薦的完全病毒學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)為HBV DNA<10 IU/ml，而在中國(guó)由于各地醫(yī)療水平的不一樣，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)因試劑不同而有所不同。推薦用進(jìn)口試劑進(jìn)行高敏檢測(cè)，以判斷病毒是否完全陰轉(zhuǎn)。

轉(zhuǎn)氨酶一直沒有復(fù)常，要排查是否存在ALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統(tǒng)性疾病。

有研究顯示，ETV與TDF的ALT復(fù)常率相當(dāng)，然TAF的轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率高于TDF，也可以考慮使用TAF。

7.服用拉米夫定6年沒有發(fā)生耐藥，需要換藥嗎？換用ETV還是TDF/TAF好？

各國(guó)指南已不推薦患者長(zhǎng)期使用二線治療藥物，為了延緩疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，建議盡早替換為一線的強(qiáng)效抗病毒藥物TDF/TAF。

對(duì)于這部分拉米夫定（或替比夫定）經(jīng)治患者，需要避免ETV單藥續(xù)貫治療導(dǎo)致的耐藥發(fā)生（拉米夫定難治性的患者換用恩替卡韋單藥治療，5年耐藥發(fā)生率高達(dá)51%）。拉米夫定難治性的定義是LAM治療期間，發(fā)生LAM耐藥，或HBV DNA復(fù)現(xiàn)或持續(xù)可檢測(cè)到(300 copies/mL)

8.肝硬化患者，之前的乙肝病毒定量檢測(cè)一直用國(guó)產(chǎn)試劑（500 IU/ml），為什么醫(yī)生建議我用進(jìn)口的高敏檢測(cè)試劑（羅氏20 IU/ml）？

采用國(guó)產(chǎn)試劑無法準(zhǔn)確的檢測(cè)出患者乙肝病毒復(fù)制的低水平波動(dòng)，無法良好的反映出低水平波動(dòng)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后是否存在不良影響。

HBV-DNA是CHB患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。全球各大指南數(shù)據(jù)--抗病毒治療HBV DNA越低越好（至少＜20 IU/mL）。HBV DNA水平越低，越早降至20 IU/ml以下，肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。

中國(guó)香港地區(qū)回顧性隊(duì)列研究顯示，獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<20 mL)可以顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。（Yip TC, et al.J Hepatol.2019 Mar;70(3):361-370.）。

一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性隊(duì)列研究，共納入875例ETV單藥治療至少一年的初治慢乙肝患者，其中377例為L(zhǎng)LV患者（低水平病毒血癥: HBV DNA<2000 IU/ml，但持續(xù)或間斷性HBV DNA可測(cè)）。研究隨訪中位時(shí)間4.5年，評(píng)估患者接受ETV治療后發(fā)生HCC的情況。完全病毒學(xué)應(yīng)答可顯著降低肝硬化患者累積HCC發(fā)生率。

9.乙肝肝硬化晚期和肝癌可以服用抗病毒藥物嗎？

乙肝肝硬化晚期和肝癌可以服用抗病毒藥物，推薦患者積極地抗病毒治療。

選擇各國(guó)指南推薦的強(qiáng)效低耐藥的藥物進(jìn)行抗病毒治療，可以最大程度地延緩疾病進(jìn)展和降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于失代償期肝硬化患者，可根據(jù)患者的具體情況用藥。失代償期肝硬化患者，因?yàn)楸旧淼臋C(jī)體情況特殊，容易出現(xiàn)乳酸酸中毒、肝腎不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，服用口服抗病毒藥物期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能。

乙肝相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽(yáng)性，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療。HCC術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs以降低ＨＢＶ ＤＮＡ水平；術(shù)中無肝期應(yīng)靜脈注射HBIG；術(shù)后除了長(zhǎng)期應(yīng)用NAs，還應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG持續(xù)0.5～1年，此后再繼續(xù)單用NAs。

有研究顯示，NAs治療可減少根治術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率，降低死亡率，提高無病生存時(shí)間。

10.最好的藥要放在后面用，否則TAF耐藥了還有藥可以治療嗎？

最好的藥物建議最先使用。

參照最新的歐美及中國(guó)乙肝指南，TAF是被推薦為慢性乙肝的首選抗病毒藥物之一。TAF作為最新一代的口服抗病毒藥物，不僅可以快速?gòu)?qiáng)效降病毒，還可以盡快使轉(zhuǎn)氨酶ALT恢復(fù)正常，從而降低肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能減少腎臟和骨骼的毒副作用?，F(xiàn)有臨床研究顯示，截至144周TAF臨床耐藥率為零。

如果已經(jīng)有LAM或者LDT治療史的患者，使用ETV可能會(huì)有耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，建議使用TDF/TAF。

目前也有研究顯示，三個(gè)一線治療藥物降低HCC風(fēng)險(xiǎn)或存在差異，TAF或在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)有更好的獲益。盡早啟用TAF抗病毒治療，或能降低更多疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

11.乙肝相關(guān)腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)具體有哪些？對(duì)于乙肝伴腎損風(fēng)險(xiǎn)的患者，抗病毒用藥有哪些推薦？

根據(jù)EASL 2017慢乙肝指南發(fā)現(xiàn)，腎損害高危因素包括：失代償肝硬化，肌酐清除率<60 mL/min，控制不佳的高血壓、蛋白尿，未控制的糖尿病，活動(dòng)性腎小球腎炎，同時(shí)應(yīng)用腎毒性藥物，或?qū)嶓w器官移植等。APASL 2020上公布的一項(xiàng)研究中顯示，400例亞裔患者中有一種以上腎功能損傷危險(xiǎn)因素的比例達(dá)到了72%。

建議在治療前與治療中監(jiān)測(cè)患者腎功能，采用ADV/TDF者，每6～12個(gè)月檢測(cè)一次血磷水平、腎功能，有條件者可推薦監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)（其中β2-MG、視黃醇結(jié)合蛋白、α1-MG這三個(gè)指標(biāo)最為敏感），口服核苷酸類藥物導(dǎo)致的腎損，其腎小管指標(biāo)變化更早于腎小球指標(biāo)的變化，是腎小球?yàn)V過功能變化的預(yù)警指標(biāo)。

一旦確診為腎功能不全，應(yīng)及時(shí)停藥并改用其他藥物，同時(shí)給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。如果患者已經(jīng)出現(xiàn)了骨腎損害或具有高危因素，可盡快換用TAF。

除TAF以外，其余NAs在eGFR<50 mL/(min?1.73m2體表面積)患者中均需調(diào)整劑量。

（TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者時(shí)，無推薦劑量，其余情況均無需調(diào)整劑量）