用NGS檢測開路，實(shí)現(xiàn)ALK突變肺癌精準(zhǔn)高效的全程管理
ALK突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的“鉆石突變”，患者對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥治療有較好的應(yīng)答，以阿來替尼（Alectinib）為代表的ALK-TKI類靶向藥，能夠長期控制病情進(jìn)展，顯著延長患者總生存期（OS），已成為臨床治療的新標(biāo)準(zhǔn)。而隨著二代測序（NGS）技術(shù)的發(fā)展和普及，也讓臨床實(shí)踐中能夠更加準(zhǔn)確、全面地發(fā)現(xiàn)ALK突變陽性NSCLC患者，為更多患者提供了接受精準(zhǔn)治療的機(jī)會。在ALK突變NSCLC治療的全新時代，如何對檢測和治療兩手抓，真正以精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)治療，做好患者的全程管理呢？“醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道”邀請到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李晟磊教授、李盼教授，河南省腫瘤醫(yī)院趙艷秋教授、吳紅波教授，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院賈瑞諾教授、董娜教授，南陽中心醫(yī)院李長生教授、閆振宇教授，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院靳彩玲教授、孟祥麗、張景航醫(yī)生，對相關(guān)問題進(jìn)行了全面闡釋。醫(yī)學(xué)界：基于ALK-TKI類藥物的出色療效，為了不漏診任何一個ALK突變NSCLC患者，最佳的ALK檢測策略是什么？
李盼教授：目前我國已獲批的ALK突變檢測方法包括熒光原位雜交（FISH）、免疫組化染色（IHC）、逆轉(zhuǎn)錄PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早應(yīng)用的檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”，Ventana IHC法由于其高敏感和特異性，是國內(nèi)目前使用率較高的檢測手段，與上述幾種檢測手段相比，NGS檢測通過探針富集ALK基因及其它融合的基因，對富集后的片段進(jìn)行測序，確認(rèn)ALK基因與伴侶基因的融合位點(diǎn)，因此是直接測定基因序列的方法，檢測結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，還能清楚觀察到斷裂位點(diǎn)，確認(rèn)形成的融合基因是否具有生物學(xué)功能。有針對中國人群的比較性研究顯示，NGS和IHC法檢測ALK突變的成功率和陽性率較FISH法更高，且NGS對于ALK-TKI治療的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）預(yù)測效果最佳。對少數(shù)無法獲取樣本或取樣不充分，組織樣本量有限的情況，還可采用基于血液的NGS檢測以發(fā)現(xiàn)ALK融合，且保持了與組織學(xué)檢測極高的一致性，而這是IHC或FISH法無法實(shí)現(xiàn)的。BFAST研究已顯示，基于血液的NGS檢測能夠指導(dǎo)阿來替尼用藥，患者接受治療后的12個月無進(jìn)展生存率，高于經(jīng)典的ALEX研究數(shù)據(jù)（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中國非小細(xì)胞肺癌ALK檢測臨床實(shí)踐專家共識》，就納入NGS檢測并提供了多項(xiàng)推薦意見。吳紅波教授：臨床工作中除了要考慮檢測的準(zhǔn)確性，還需要考慮檢測速度、檢測可及性等多方面的因素，例如可以在初篩中采用Ventana IHC法迅速獲得結(jié)果，對檢測陽性的患者補(bǔ)充NGS檢測，以明確伴侶基因和融合位點(diǎn)。未來基于血液的NGS檢測技術(shù)，有望使“不漏過一個患者”的目標(biāo)真正實(shí)現(xiàn)。董娜教授：最新版《中國非小細(xì)胞肺癌ALK檢測臨床實(shí)踐專家共識》指出，基于ALK突變在NSCLC中的發(fā)生率，所有組織學(xué)類型為腺癌或含腺癌成分的患者，均應(yīng)進(jìn)行ALK突變檢測。對于基層醫(yī)院而言，各種基因檢測的手段難以全部普及，一般會在初篩中行免疫組化檢測，對檢測陽性的患者補(bǔ)充NGS等后續(xù)檢測，在經(jīng)濟(jì)實(shí)惠和準(zhǔn)確檢測之間做到平衡。李晟磊教授：NSCLC整體的基因檢測還需要進(jìn)一步規(guī)范化，哪些患者需要檢測、什么時候應(yīng)該檢測，都是需要進(jìn)一步明確的問題。我院目前的做法是對NSCLC患者常規(guī)用IHC法檢測ALK突變，盡量不讓患者錯過從治療中獲益的機(jī)會。閆振宇教授：在患者組織樣本量極其有限時，需要爭取一次性確定結(jié)果，此類患者目前還不適合基于組織學(xué)的NGS檢測，應(yīng)考慮Ventana IHC法進(jìn)行初篩。張景航教授：基層醫(yī)院由于檢測能力和設(shè)備有限，遇到檢測策略難以抉擇的情況時，也可考慮標(biāo)本外送或請求更高級別中心的早期介入，以盡可能優(yōu)化治療決策。醫(yī)學(xué)界：對ALK患者選擇一線治療時，會考慮哪些因素？
吳紅波教授：隨著阿來替尼等第二代ALK-TKI相繼在與克唑替尼的一線治療頭對頭研究中取得成功，ALK突變NSCLC的靶向治療已經(jīng)進(jìn)入“2+X”的強(qiáng)強(qiáng)相爭時代，而在我國已上市的多種二代藥物中進(jìn)行選擇時，應(yīng)綜合考量無進(jìn)展生存期（PFS）、ORR等療效數(shù)據(jù)，對腦轉(zhuǎn)移患者的療效以及治療安全性等因素。阿來替尼是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）三大指南一致推薦的優(yōu)選方案，在ALEX、J-ALEX兩項(xiàng)臨床III期研究和日本真實(shí)世界研究（WJOG 9516L）中，阿來替尼一線治療的中位PFS可達(dá)34-40個月，治療中國患者的真實(shí)世界研究中ORR可達(dá)75-90%（一/二線治療均有），較臨床研究中的ORR相對更高，進(jìn)一步體現(xiàn)了優(yōu)秀療效。且ALEX研究已公布的OS數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼組的5年生存率達(dá)到62.5%，意味著一半以上的患者能夠存活超過5年，阿來替尼也是目前唯一臨床III期研究長期生存率較成熟的二代/三代TKI藥物，布加替尼、恩沙替尼、勞拉替尼的III期研究等均未報告5年OS率情況。此外，阿來替尼、布加替尼和第三代TKI勞拉替尼入腦能力較好，較第一代TKI克唑替尼有顯著提升，例如阿來替尼在ALEX研究中對腦轉(zhuǎn)移有較好的療效，還能顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的發(fā)生率，這些特點(diǎn)在真實(shí)世界研究中也得到體現(xiàn)，耐藥患者的后線處理方案，也已經(jīng)隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累得到明確。此外阿來替尼臨床研究中的≥3級不良事件（AEs）發(fā)生率相對更低，與其它藥物的相互作用也較少，較少影響合并用藥或治療劑量。靳彩玲教授：ALK突變NSCLC患者初診時腦轉(zhuǎn)移的比例較高，因此對存在腦轉(zhuǎn)移的患者，一線治療應(yīng)選用穿透血腦屏障能力較強(qiáng)的阿來替尼等新型TKI藥物，即使患者尚未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，也應(yīng)優(yōu)先考慮使用阿來替尼等藥物，從而延緩腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間和顱腦放療的介入，避免放療導(dǎo)致的明顯副作用。孟祥麗醫(yī)生：ALK突變患者整體預(yù)后較好，目前多數(shù)會長期服藥治療，因此TKI類藥物的副作用也是影響一線治療選擇的因素，臨床工作者也需要加強(qiáng)這方面的隨訪和評估。趙艷秋教授：藥物可及性則是另一個重要的考量因素，阿來替尼等TKI藥物已被納入醫(yī)保，治療費(fèi)用明顯下降，希望能醫(yī)保續(xù)約成功進(jìn)一步降價，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以為患者提供治療機(jī)會。趙艷秋教授在會議總結(jié)中指出，ALK突變目前的檢測手段多種多樣，不同手段各有優(yōu)劣，可以相互補(bǔ)充，但NGS檢測更加普及后，將為一線治療和耐藥患者的處理提供重要依據(jù)。而隨著ALK-TKI也即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢，對初診存在腦轉(zhuǎn)移等適合二代ALK-TKI治療的患者，應(yīng)確立一線治療優(yōu)選阿來替尼等藥物的意識，將有力的治療方案提前以改善患者長期預(yù)后。
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，博士、主任醫(yī)師、博導(dǎo)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)病理科負(fù)責(zé)人中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會青年委員會副主任委員中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會胸部疾病學(xué)組委員兼秘書河南省醫(yī)學(xué)會病理專業(yè)委員會副主任委員河南省醫(yī)學(xué)會病理專業(yè)委員會呼吸系統(tǒng)學(xué)組組長專業(yè)方向：呼吸、縱隔、心血管病理。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，省級課題多項(xiàng)。發(fā)表論著4部，發(fā)表SCI收錄論文40余篇（第一作者或通訊作者20篇），發(fā)表中華系列雜志第一或通訊作者10多篇。中華病理學(xué)雜志特約審稿專家。趙艷秋 教授
中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會委員河南省抗癌協(xié)會藥物臨床研究專業(yè)委員會副主委河南省抗癌協(xié)會腫瘤分子醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主委
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