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肺癌已經(jīng)成為腫瘤死亡的第一大原因。DNA測序技術(shù)的進(jìn)步提高了人們對肺癌的認(rèn)識(shí)。肺腺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）。表皮生長因子受體（EGFR）是酪氨酸激酶受體家族，表達(dá)于包括肺癌在內(nèi)的多種類型的腫瘤。EGFR通過激活關(guān)鍵的致癌信號通路，包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，參與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。EGFR抑制劑的應(yīng)用明顯改善了晚期肺癌患者的生存，并開啟了肺癌個(gè)體化治療時(shí)代。

01 現(xiàn)狀

靶向EGFR的治療包括EGFR-TKIs和EGFR單抗。 

第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑

1. 吉非替尼

在一線治療中，3項(xiàng)研究（IPASS，WJTOG3405和NEJ002）結(jié)果顯示：在晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，與化療相比，吉非替尼明顯改善PFS和ORR，然而 OS無明顯差異。一項(xiàng)Ⅳ期研究顯示，吉非替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存（median PFS, mPFS）為9.7個(gè)月，ORR為50.0%。CTONG1304研究針對既往接受吉非替尼和化療進(jìn)展后的NSCLC患者，結(jié)果提示再次給予吉非替尼仍然有效。

2. 厄洛替尼

厄洛替尼用于NSCLC一線治療的主要證據(jù)來自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG0802和EURTAC研究。與含鉑雙藥化療相比，厄洛替尼顯示出更好的mPFS和ORR，但未顯示OS獲益。

3. ?？商婺?/strong>

?？商婺崾菄a(chǎn)的第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），僅在中國人群中進(jìn)行了研究。CONVINCE研究證實(shí)了在EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療中，?？商婺嵯啾然煾纳屏嘶颊叩膍PFS。ICOGEN研究發(fā)現(xiàn)在二線治療中，?？商婺嵯啾燃翘婺嵩赑FS上顯示出非劣效性。

第二代EGFR-TKIs

1. 阿法替尼

阿法替尼在NSCLC領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)主要來自于LUX系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一線治療中，阿法替尼顯示出優(yōu)于化療的PFS獲益，改善ORR，提高患者的生存質(zhì)量，且對EGFR罕見突變（如G719X、S7681、L861Q）效果顯著。與吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延長了患者的PFS和OS。LUX-Lung 8研究奠定了阿法替尼在肺鱗癌中的二線治療地位。而且在對第一、二代EGFR-TKIs耐藥的無T790M突變患者中，應(yīng)用阿法替尼仍能取得臨床獲益。

2. 達(dá)克替尼

達(dá)克替尼一線治療晚期NSCLC的療效明顯優(yōu)于吉非替尼，患者mPFS為14.7個(gè)月，中位生存期（median OS，mOS）為34.1個(gè)月，30個(gè)月OS率為56.2%。在二線及以上治療，ARCHER 1009和BR.26研究均發(fā)現(xiàn)達(dá)克替尼與厄洛替尼具有相似療效。

第三代EGFR-TKIs

1. 奧希替尼

奧希替尼是一種不可逆的抑制劑，通過位于ATP位點(diǎn)的Cys797殘基與EGFR結(jié)合。

一線治療中，F(xiàn)LAURA研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼明顯改善患者生存，對比第一代TKIs，奧希替尼組的mPFS為18.9個(gè)月；兩組ORR相似，奧希替尼組中位緩解持續(xù)時(shí)間（ mDoR）為17.2個(gè)月mOS為38.6個(gè)月。治療EGFR罕見突變患者的mOS為8.9個(gè)月，其中L861Q患者的mOS為19.3個(gè)月，1例19號外顯子插入（19 exon ins）患者治療后出現(xiàn)長達(dá)16.8個(gè)月的部分緩解（PR）。該研究中EGFR罕見突變?nèi)巳旱呐R床獲益低于敏感突變患者，還需通過進(jìn)一步前瞻性研究確認(rèn)。

二線治療中，AURA研究顯示，奧希替尼對EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的T790M突變患者顯著優(yōu)于化療，奧希替尼組ORR為62%，疾病控制率（DCR）為90%，mPFS為12.3個(gè)月。

奧西替尼三線治療NSCLC患者同樣具有優(yōu)勢，其mPFS和ORR顯著優(yōu)于多西他賽+貝伐珠單抗。

2. 阿美替尼

阿美替尼是唯一一個(gè)已上市的國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs。本研究組開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，阿美替尼治療經(jīng)治EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示了較佳的臨床獲益，ORR為52%，DCR為92%，mPFS為11個(gè)月。

3. 其他第三代EGFR-TKIs

伏美替尼和abivertinib是國產(chǎn)的第三代EGFR TKIs，治療T790M突變患者療效較好，其中abivertinib對無癥狀的腦轉(zhuǎn)移（brain metastasis, BM）NSCLC也可以達(dá)到良好的效果。其他高效、選擇性第三代EGFR抑制劑（如AZD3759、TAS-121、ASP8273等）正在研發(fā)中。

第四代EGFR TKIs

EAI045是首個(gè)第四代EGFR抑制劑，與ATP位點(diǎn)的結(jié)合不依賴于Cys 797，從而克服了T790M / C797S突變患者的耐藥問題。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，EAI045與西妥昔單抗治療EGFR三重突變（L858R / T790M C797S）NSCLC具有明顯的協(xié)同作用。

JBJ-04-125-02是在EAI045基礎(chǔ)上開發(fā)的小分子變構(gòu)抑制劑，抑制活性更強(qiáng)。臨床前研究表明，JBJ-04-125-02單藥顯示較好的腫瘤抑制效果。與EAI045+西妥昔單抗相比，奧希替尼+JBJ-04-125-02毒性更低，抗腫瘤活性更強(qiáng)。

布加替尼（brigatinib）是一種選擇性的雙靶點(diǎn)（ALK/EGFR）抑制劑，對T790M獲得性耐藥突變患者的ORR為25%。布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗在EGFR/C797S/T790M三重突變NSCLC患者中顯示出不俗效果，因此布加替尼有望克服C797S耐藥，成為第四代EGFR-TKIs。

EGFR單克隆抗體

EGFR-TKIs靶向于EGFR受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，而EGFR單抗則結(jié)合EGFR受體的胞外結(jié)構(gòu)域阻斷該信號通路，EGFR單抗通常與化療聯(lián)用。

1. 西妥昔單抗

一線治療中，LUCAS、SWOG S0342和FLEX等研究顯示西妥昔單抗+化療較單純化療或放化療明顯改善患者的PFS和OS。但在二線及以上治療中，西妥昔單抗+化療并未改善生存，且明顯增加AEs。

2. necitumumab

INSPIRE研究發(fā)現(xiàn)，化療+necitumumab與單化療在NSCLC患者中無明顯生存差異。SQUIRE研究顯示與化療相比，一線使用昔妥珠單抗+化療明顯改善Ⅳ期肺鱗癌患者的生存。

3. panitumumab

對于晚期NSCLC患者，與化療相比，一線使用panitumumab聯(lián)合化療并不能提高療效，反而增加了AEs。

4. matuzumab

在晚期NSCLC患者中，二線使用matuzumab+化療對比單純化療，能夠改善ORR和mOS，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5. nimotuzumab

JapicCTI-090825研究中，nimotuzumab+順鉑/長春瑞濱+胸部放療治療局部晚期NSCLC有效，ORR為70%，mPFS為11.1個(gè)月。目前大部分臨床研究表明，EGFR單抗聯(lián)合化療是安全的，但生存獲益不明顯。未來的研究重點(diǎn)在于發(fā)掘有效的預(yù)測生物標(biāo)志物從而選擇可能獲益的人群。

02 機(jī)遇

聯(lián)合治療

1. 與抗血管藥物聯(lián)合

與一線使用厄洛替尼單藥相比，厄洛替尼+貝伐珠單抗可以改善NSCLC患者的生存，1年P(guān)FS率為55%，但PFS獲益并未體現(xiàn)在OS方面。RELAY研究顯示，與單藥TKIs治療相比，厄洛替尼+ramucirumab明顯改善NSCLC患者的PFS和DCR。阿法替尼+貝伐珠單抗治療對EGFR突變獲得性耐藥NSCLC患者具有良好的臨床療效，DCR達(dá)90.7%。

2. 與化療聯(lián)合

一線治療中，與化療或單藥吉非替尼相比，化療+吉非替尼明顯改善了NSCLC患者的PFS和OS。Xu等開展的一項(xiàng)針對EGFR敏感突變肺腺癌研究中，培美曲塞+卡鉑+?？商婺峤M的PFS、ORR和DCR均明顯優(yōu)于埃可替尼單藥。二線治療中，與單化療相比，吉非替尼+化療并未改善NSCLC患者的mPFS，且OS更差，提示在腫瘤進(jìn)展后繼續(xù)在化療基礎(chǔ)上使用第一代TKIs可能會(huì)導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局。Yang等研究發(fā)現(xiàn)，對第一代TKIs耐藥的患者，繼續(xù)使用以往TKIs藥物聯(lián)合S1化療安全且有效。無論治療的順序如何，厄洛替尼+化療可顯著提高患者的生存獲益。

3. 與免疫治療聯(lián)合

在晚期EGFR突變NSCLC患者中，納武利尤單抗+厄洛替尼的ORR為15%，24周PFS率為48%，DoR最長者達(dá)38.2個(gè)月。雖然免疫治療+EGFR-TKIs顯示出良好的初步療效，但AEs發(fā)生率也更高。因此，除PD-L1之外的其他生物標(biāo)志物研究可能有助于選擇合適的患者進(jìn)行聯(lián)合免疫治療。

4. 不同EGFR抑制劑的聯(lián)合治療

一項(xiàng)Ⅰb期研究中，阿法替尼+西妥昔單抗對第一代TKIs獲得性耐藥且阿法替尼治療后再次進(jìn)展的患者有效，ORR為11%，mPFS為2.9個(gè)月。

5. 其他聯(lián)合治療

厄洛替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合抗激素藥物福維司群能夠改善患者的PFS和OS。厄洛替尼聯(lián)合tivantinib（MET抑制劑）較厄洛替尼單藥相比，改善患者生存，且耐受性更好。ECOG-ACRIN 1512研究中，與單藥厄洛替尼相比，卡博替尼單藥和厄洛替尼+卡博替尼組的PFS均顯著提高。

輔助/新輔助治療

新輔助治療

CTONG1104研究比較吉非替尼與化療在術(shù)后患者中的療效。吉非替尼組中位無病生存期（DFS）明顯長于化療，OS無明顯差異。因此，吉非替尼對DFS獲益患者的生存優(yōu)勢并未轉(zhuǎn)化為OS獲益。厄洛替尼將根治性切除率提高至68.4%，病理學(xué)緩解率為21.1%，ORR為42.1%，mDFS為10.3個(gè)月，OS為51.6個(gè)月。INN06研究中，西妥昔單抗+順鉑+多西他賽治療組中51.3%患者在術(shù)前達(dá)到PR，8%患者術(shù)后證實(shí)為病理完全緩解，mPFS為22.5個(gè)月，mOS未達(dá)到，5年OS率為58%。

術(shù)后輔助治療

EVAN研究顯示，厄洛替尼相比化療提高了2年DFS率。SELECT研究中，厄洛替尼組mDFS和mOS均未達(dá)到，與歷史數(shù)據(jù)相比，改善了2年DFS率，降低了復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)后再次接受厄洛替尼治療的患者能夠持久獲益。ADAURA研究最新結(jié)果顯示，奧希替尼1、2、3年DFS率分別為97%、89%、79%，遠(yuǎn)高于安慰劑組；腫瘤復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低79%，OS結(jié)果值得期待。

03 挑戰(zhàn)

EGFR TKIs耐藥

幾乎所有患者在EGFR-TKIs治療后24個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)疾病進(jìn)展。耐藥機(jī)制包括EGFR依賴性和非依賴性耐藥。第三代TKIs耐藥患者中，約1/3是EGFR繼發(fā)性突變，主要發(fā)生在C797、L718和L792殘基上。

1. EGFR依賴性耐藥

超過50%EGFR依賴性耐藥由T790M突變引起，奧希替尼是針對T790M突變的抑制劑，而C797S點(diǎn)突變是奧希替尼常見耐藥突變。布加替尼+西妥昔單抗在EGFR del19/C797S/ T790M三突變介導(dǎo)的耐藥患者中顯示出協(xié)同作用。EAI045和JBJ-04-125-02是專門針對C797S的第四代EGFR-TKIs。Exon20 ins是近年來EGFR耐藥機(jī)制的研究熱點(diǎn)，amivantamab在Exon20 ins患者中的ORR為36%，DCR為67%，mPFS為8.3個(gè)月。其他有效的藥物包括波齊替尼、TAK-788和luminespib。

2. EGFR非依賴性耐藥

主要機(jī)制是MET和HER2信號通路的激活，其他耐藥機(jī)制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK信號通路紊亂，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenehymal transition，EMT）和小細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化等。

由本研究組牽頭的Ⅰb期臨床研究表明，奧希替尼+沃利替尼（MET-TKI）對于MET擴(kuò)增患者具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，ORR為64%（均為PR），mPFS可達(dá)9.1個(gè)月?？R替尼+吉非替尼對EGFR突變伴MET擴(kuò)增的NSCLC患者初步有效，整體ORR為27%，MET拷貝數(shù)≥6患者的ORR為47%。

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶的治療

與單藥?？颂婺嵯啾?，放療+?？商婺嶂委煾纳骑B內(nèi)PFS。?？商婺岬闹形伙B內(nèi)PFS（intracranial PFS，IPFS）優(yōu)于全腦放療+化療。與其他TKIs相比，奧希替尼血腦屏障穿透能力更強(qiáng)，抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤活性更高，高劑量（160 mg）對BM療效增強(qiáng)，顱內(nèi)ORR為70%，中位IPFS為11.7個(gè)月。OCEAN研究首次探索了T790M伴BM的患者在接受放療前給予奧希替尼的療效，結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移病灶緩解率為70%，中位IPFS為7.1個(gè)月，提示該人群在接受腦放療前接受奧希替尼治療效果更佳。此外，lazertinib和阿美替尼也對BM顯示出臨床療效。

EGFR-TKIs治療軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）患者的數(shù)據(jù)較少。AURA3研究中，奧希替尼初步顯示出活性，57.1%（4/7）的LM患者治療有效。

在非鱗癌NSCLC中，EGFR突變約占15%~40%。靶向EGFR的治療包括EGFR-TKIs和EGFR單抗。EGFR單抗有潛力成為放療或化療增敏劑，用于治療EGFR突變NSCLC。EGFR-TKIs明顯改善患者PFS，并且較化療更安全。盡管EGFR-TKIs被批準(zhǔn)作為EGFR突變晚期NSCLC的首選治療方法，但主要的臨床試驗(yàn)并未顯示OS獲益。

對于EGFR突變患者而言，TKIs耐藥是一個(gè)無法避免的巨大臨床挑戰(zhàn)。CNS是最常見的進(jìn)展部位，奧希替尼較其他TKIs有更好的血腦屏障穿透活性和抗腦轉(zhuǎn)移灶活性。經(jīng)第一、二代TKIs治療的患者，高達(dá)50%會(huì)產(chǎn)生T790M突變耐藥，奧希替尼在隨后的二線治療中顯示出PFS獲益。除了最常見的T790M耐藥突變，其他耐藥機(jī)制仍需繼續(xù)探索。