導(dǎo)語
前列腺癌是全球男性的第二大常見癌癥，一直以來亞洲被認(rèn)為是前列腺癌低發(fā)地區(qū)，但近年來發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，前列腺癌診療逐漸進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，特別是在患者分層和個性化治療層面，然而專門針對亞洲人群的基因組研究和臨床試驗(yàn)是偏少的。而在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，總結(jié)出亞洲人群前列腺癌的個體化診治方案顯得越來越重要。
為了全面了解亞洲前列腺癌流行病學(xué)和基因組學(xué)特征、現(xiàn)階段面臨的挑戰(zhàn)以及如何應(yīng)對挑戰(zhàn)以提升患者的生存獲益，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授、朱耀教授近期在《自然綜述-泌尿?qū)W》（Nature Reviews Urology）雜志發(fā)表了題為“Epidemiology and genomics of prostate cancer in Asian men”的綜述論文(IF：11)。文章提出由于流行病學(xué)和基因組特征存在地域之間的差異，未來需要加深對亞洲前列腺癌的認(rèn)識，這樣才能進(jìn)一步促進(jìn)前列腺癌早期預(yù)防、篩查和精準(zhǔn)診療策略的發(fā)展。
亞洲和西方人群的前列腺癌流行病學(xué)特征存在明顯差異
亞洲作為世界上最大的大陸，人口約占全球的60.4%，但全球僅有26.2%的新發(fā)病例和32.1%的死亡病例發(fā)生在亞洲（2020年GLOBOCAN數(shù)據(jù)）。在世界范圍內(nèi)，亞洲的年齡標(biāo)準(zhǔn)化（ASR）前列腺癌發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)低于全球比例最高的洲，但死亡率和發(fā)病率比值（MIR，反映生存和早期診斷的重要指標(biāo)）卻偏高。而不同洲之間，甚至在亞洲范圍內(nèi)不同國家之間這些指標(biāo)也存在差異。
在發(fā)病率和死亡率趨勢方面，亞洲國家目前缺乏高質(zhì)量的發(fā)病和死亡登記數(shù)據(jù)，已有數(shù)據(jù)顯示整體呈現(xiàn)上升趨勢，但不同國家之前存在差異（圖1），這可能與發(fā)展中國家及發(fā)達(dá)國家的PSA篩查、藥物可及性相關(guān)。
圖1. 部分亞洲國家和英美國家的前列腺癌發(fā)病率和死亡率年均百分比變化（AAPC）
在風(fēng)險(xiǎn)因素方面，雖然有很多研究評估了不同風(fēng)險(xiǎn)因素與前列腺癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)系，但是大的有關(guān)于前列腺癌篩查史的前瞻性隊(duì)列研究是缺乏的。二十世紀(jì)末二十一世紀(jì)初，中國的肥胖的增加與前列腺癌發(fā)病率的迅速增加呈正相關(guān)，但這一因果關(guān)系有待合適的流行病學(xué)研究證實(shí)。
在篩查方面，PSA篩查在亞洲國家并不常見，除日本外，所有亞洲國家的晚期疾病發(fā)病率都高于美國（圖2）。由于沒有全國范圍內(nèi)前列腺癌篩查，也沒有專業(yè)保健協(xié)會推薦，韓國和新加坡三分之一的男性在診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而在亞洲的發(fā)展中國家，這個比例甚至更高。
圖2. 部分亞洲國家及英美國家的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患病率
在長期生存差異方面，根據(jù)全球癌癥生存監(jiān)測項(xiàng)目CONCORD的數(shù)據(jù)，1995年至2014年期間的13個亞洲國家中，有12個國家的前列腺癌5年生存率有所改善，由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度不同，不同亞洲國家的提高速度存在差異。
亞洲前列腺癌基因組學(xué)特征
既往基因組學(xué)研究顯示亞洲和西方國家的前列腺癌基因譜相似，但在核心基因變異頻率以及突變類型方面可能有差異。
在基因組體系變異方面，基于既往多項(xiàng)研究顯示，東亞男性前列腺癌患者中，ERG融合發(fā)生率僅為13%-22%，遠(yuǎn)低于歐美國家，同樣非裔美國男性前列腺癌中ERG融合發(fā)生率也低于白人男性。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明了前列腺癌發(fā)生的復(fù)雜性，并強(qiáng)調(diào)了不同種族男性之間需要進(jìn)行更多的比較研究，以構(gòu)建全面的基因組圖。ETS融合陽性的患者更容易出現(xiàn)PTEN缺失，既往研究顯示不同國家或者區(qū)域PTEN缺失發(fā)生率不同，中國或者東亞人群顯著更低。功能上PTEN缺失可以激活PI3K-Akt-mTOR信號通路，可能從相應(yīng)的靶向藥物中獲益。鑒于PTEN缺失在大多數(shù)亞洲人群中的低發(fā)生率，靶向藥物試驗(yàn)的規(guī)劃和招募需要慎重考慮。在亞洲確定PTEN缺失檢測的特定人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床亞組特征可能有助于確定可受益于靶向治療的患者。此外，在ETS融合陰性的患者中，SPINK1、SPOP、CHD1是常見的變異基因，其中的CHD1缺失容易導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)缺陷（DDR）。在原發(fā)和局限期前列腺癌患者中，中國男性CHD1突變的發(fā)生率更高。由于CHD1和DDR基因與PARP抑制響應(yīng)相關(guān)，中國男性前列腺癌患者可用藥靶點(diǎn)變異的高頻性值得進(jìn)一步驗(yàn)證。
FOXA1在AR介導(dǎo)的基因調(diào)控和信號傳遞中起關(guān)鍵作用。2020年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)41%的中國人群局限性前列腺癌樣本中攜帶FOXA1突變，遠(yuǎn)高于以往TCGA美國隊(duì)列中報(bào)道的局限性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)生率。但二者的突變譜有所差別，美國隊(duì)列的突變覆蓋整個編碼序列，而中國隊(duì)列中所有突變均發(fā)生在叉頭域后介導(dǎo)DNA結(jié)合（如AR相互作用）的熱點(diǎn)區(qū)域內(nèi)。此外，一些研究還報(bào)道了中國前列腺癌PCDH9缺失（23%）、PLXNA1擴(kuò)增（17%）等其他基因組改變及與預(yù)后的相關(guān)性。綜上，在不同種族和民族的人群中研究基因組特征有助于我們理解前列腺癌的基因組多樣性，并可促進(jìn)新療法在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用。
在SNP和胚系突變層面，SNP和胚系突變可用于預(yù)測前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)，一些SNP也可指導(dǎo)靶向治療。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）主要在歐洲裔男性中進(jìn)行，亞洲男性僅占11%，而且亞洲人群有意義的SNP仍較少。值得注意的是GWAS并不能闡明易感基因位點(diǎn)與前列腺癌發(fā)展的生物學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)亞洲D(zhuǎn)DR胚系突變率在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中與白人男性相似，但在局限性前列腺癌中高于白人患者。此外，HOXB13是NCCN指南推薦的另一個重要前列腺癌胚系檢測基因，北歐人以G84E位點(diǎn)常見，而來自東亞人群的研究發(fā)現(xiàn)G135E、G132E突變，需要進(jìn)一步在東亞男性中探討特定的突變特征。值得注意的是日本人群中，超過一半的致病性變異是新發(fā)現(xiàn)的，在ClinVar（人類變異和表型的國際檔案）中沒有記錄。由于缺乏數(shù)據(jù)，亞洲患者在基因變異分類中VUS的比率高于白人患者。因此，在臨床實(shí)踐中增加對亞洲患者的基因檢測，不僅可改善患者護(hù)理，而且擴(kuò)大了基因研究中可用數(shù)據(jù)的多樣性。
在藥物基因組學(xué)和睪酮層面，一些研究發(fā)現(xiàn)亞洲人的雄激素剝奪治療（ADT）的療效比北美患者更好。新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的回顧研究表明，在美國亞裔男性的總生存期比白人、黑人和美洲土著男性要好。另一項(xiàng)跨太平洋地區(qū)的比較研究顯示，日本前列腺癌患者經(jīng)ADT治療后前列腺癌特異性死亡率比美國患者降低48%。由于各種基因參與調(diào)控雄激素的合成、分布和運(yùn)輸途徑，并調(diào)節(jié)ADT的作用（圖3），各種關(guān)鍵基因（HSD3B1、SRD5A2、SLCO2B1、CYP19A1和CYP17A1）的種族差異分析可能有助于了解這種獨(dú)特的前列腺癌生物學(xué)特征。需要更多比較研究闡明亞洲人和白人ADT反應(yīng)的基因特征和潛在機(jī)制，有助于指導(dǎo)治療決策。
圖3 雄激素代謝網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵調(diào)控基因
總結(jié)和展望
上述流行病學(xué)和基因組特征強(qiáng)調(diào)了不同種族/地域之間的差異。因此，在亞洲國家中不能采取“一刀切”或“一邊倒”的前列腺癌管理策略。在亞洲人群中增加基因組學(xué)研究和應(yīng)用，將有助于加深對亞洲前列腺癌的認(rèn)識，影響對于前列腺癌篩查、診斷和治療。針對亞洲人群的藥物基因組學(xué)、治療效果和毒性效應(yīng)的研究將改善對不同種族背景男性的治療指導(dǎo)。未來，我們希望能在前列腺癌的篩查策略、基因組研究、人工智能等方面開展更多的研究，以提高我們對亞洲男性前列腺癌的認(rèn)識，使更多的患者受益。
目前，燃石醫(yī)學(xué)已開發(fā)出了適用前列腺癌的多種檢測產(chǎn)品，涉及靶向用藥檢測，免疫治療療效相關(guān)分子標(biāo)志物檢測、腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)控和腫瘤遺傳檢測。其中，燃石馥康?是首個專注同源重組修復(fù)通路基因的檢測panel，是PARP抑制劑最佳伴隨診斷產(chǎn)品。OncoScreen Plus? panel全面覆蓋所有已上市/在研實(shí)體瘤靶向藥物靶點(diǎn)以及免疫治療相關(guān)療效預(yù)測因子，能夠全景展示腫瘤目前狀態(tài)，為前列腺癌患者做到“精準(zhǔn)診療一站式NGS檢測”。
專家簡介
葉定偉
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長、泌尿腫瘤MDT首席專家
上海市泌尿腫瘤研究所所長
復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長
中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會（CACA-GU）主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）前列腺癌專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）尿路上皮癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腎癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫治療專家委員會副主任委員
中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組（UCOG）主任委員
中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事、中國臨床腫瘤學(xué)會常務(wù)理事
中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會（CACA-GU）前列腺癌學(xué)組組長
NCCN腎癌診治指南中國版編寫組副組長
NCCN前列腺癌、腎癌、膀胱癌亞洲診治共識專家委員會委員
晚期前列腺癌亞太共識專家委員會委員
上海市醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會副會長
前上海市抗癌協(xié)會理事長，國科金二審專家
亞太前列腺癌學(xué)會（APPS）候任主任委員
亞太冷凍外科學(xué)會副會長等
朱耀
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科行政副主任
中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌專家委員會秘書長
上海市抗癌協(xié)會青年理事會副理事長
中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專委會精準(zhǔn)學(xué)組副組長
2019年復(fù)旦大學(xué)青年五四獎?wù)?/span>
2019年上海市衛(wèi)健委青年五四獎?wù)?/span>
2018年上海市“醫(yī)苑新星”杰出青年醫(yī)學(xué)人才
第七屆復(fù)旦大學(xué)十大醫(yī)務(wù)青年
第三批復(fù)旦大學(xué)卓學(xué)人才計(jì)劃
2015年上海市青年科技啟明星計(jì)劃
Prostate Cancer and Prostatic Disease編委
國家自然科學(xué)基金評審專家
參考文獻(xiàn)
Zhu, Y., Mo, M., Wei, Y. et al. Epidemiology and genomics of prostate cancer in Asian men. Nat Rev Urol (2021). https://doi.org/10.1038/s41585-021-00442-8
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關(guān)于燃石醫(yī)學(xué)
燃石醫(yī)學(xué)（納斯達(dá)克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學(xué)守護(hù)生命之光”，專注于為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療提供具有臨床價(jià)值的二代基因測序（NGS）。公司業(yè)務(wù)及研發(fā)方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測，累計(jì)檢測樣本超過27萬例，在中國擁有領(lǐng)先的市場份額；2）基于NGS的癌癥早檢，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。燃石醫(yī)學(xué)于2018年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的中國腫瘤NGS檢測試劑盒第一證，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式意義。實(shí)驗(yàn)室獲得廣東省臨檢中心頒發(fā)的“高通量測序?qū)嶒?yàn)室”技術(shù)審核，以及美國CLIA和CAP實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的NGS檢測產(chǎn)品，推動腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。-
